類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）合并血液學(xué)改變較為多見。我們旨在綜述RA的血液學(xué)異常的表現(xiàn)、機(jī)制和治療措施。

　　1　RA相關(guān)血液學(xué)異常

　　RA患者可伴發(fā)貧血、白細(xì)胞或血小板減少，也可為兩系或全血細(xì)胞減少［1］，以貧血最為多見（15%～70%）［2-4］，其次為不同程度的出血(20%～30%）［1］。我們總結(jié)30例RA患者，伴發(fā)貧血17例(56.7%), 血小板減少7例(23.3%)，白細(xì)胞減少2例(6.7%)。

　　一般認(rèn)為RA 患者的造血功能基本正常。我們觀察了16例RA患者的骨髓象,絕大多數(shù)增生活躍或明顯活躍,紅系以中晚幼紅細(xì)胞為主,粒系以中晚幼粒細(xì)胞為主,可見核漿發(fā)育不平衡現(xiàn)象，幼稚巨核細(xì)胞多見,三系血細(xì)胞胞漿有大小不等的空泡。

　　2　發(fā)病機(jī)制

　　RA相關(guān)血液學(xué)異常的發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明,一般認(rèn)為是通過多環(huán)節(jié)機(jī)制致?。?］。

　　2.1　貧血: RA患者貧血屬慢性病貧血（ACD），目前認(rèn)為ACD的發(fā)病機(jī)制有如下幾方面。

　　2.1.1　鐵代謝異常：患者骨髓鐵在單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（MMS）過度阻留，骨髓對貧血的代償不足。用放射性核素59Fe標(biāo)記的紅細(xì)胞注入慢性炎癥的動物模型，證實(shí)59Fe在含MMS的組織器官內(nèi)滯留。用核素標(biāo)記的血紅蛋白溶液注入慢性感染、RA等患者體內(nèi)，也得到同樣結(jié)果，從消化道吸收的鐵，被局部MMS阻留。轉(zhuǎn)鐵蛋白通過和巨噬細(xì)胞表面的特異受體結(jié)合,也被阻滯。因鐵在MMS過度阻留，使鐵再利用障礙，另外RA患者白細(xì)胞介素1（IL-1）分泌量增多，刺激中性粒細(xì)胞釋放乳鐵蛋白，乳鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白競爭性與鐵相結(jié)合。RA伴 ACD患者血清鐵及總鐵結(jié)合力均低于正常，鐵蛋白增加。ACD患者可能同時伴缺鐵性貧血（IDA），原因可能與消化道慢性失血及鐵吸收減少有關(guān)［6］。

　　2.1.2　細(xì)胞因子的作用：大量研究結(jié)果表明，細(xì)胞因子是引起ACD的關(guān)鍵,細(xì)胞因子通過下述環(huán)節(jié)起作用,從而導(dǎo)致貧血。腫瘤壞死因子(TNF) 在炎癥及免疫方面均起重要作用,TNF對紅系爆式集落形成單位(BFU-E)有直接抑制作用,對紅系集落形成單位(CFU-E)有間接抑制作用。IL-1在很多方面與TNF相似,IL-1a 可致小鼠貧血,已有實(shí)驗(yàn)證明在T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素(IFN-γ)介導(dǎo)下,重組人IL-1能抑制人骨髓BFU-E和CFU-E, 轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β可抑制BFU-E。IL-1、TNF-α和TGF-β均可抑制肝癌細(xì)胞系產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素(Epo)。早期的實(shí)驗(yàn)證明,Epo可消除細(xì)胞因子引起的ACD模型，這取決于Epo對細(xì)胞因子的相對劑量,推測其機(jī)制為造血抑制因子與Epo競爭結(jié)合Epo受體。新近的研究證明IFN-γ能下調(diào)造血細(xì)胞的干細(xì)胞因子受體和Epo受體表達(dá)［7］，并能通過Fas及其配體導(dǎo)致紅系祖細(xì)胞的凋亡［8］。

　　2.1.3　骨髓對貧血的代償不足：ACD患者的骨髓對貧血的代償能力差，這不僅與上述細(xì)胞因子對造血的直接和間接抑制有關(guān)，而且與細(xì)胞因子對Epo產(chǎn)生的抑制及下調(diào)Epo受體表達(dá)均有關(guān)。

　　2.1.4　紅細(xì)胞壽命縮短：有人觀察到輸入正常人體內(nèi)的RA患者的紅細(xì)胞壽命正常，而正常人的紅細(xì)胞輸入RA患者體內(nèi)后壽命縮短，提示紅細(xì)胞以外因素導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短，但其機(jī)制尚不清。

　　RA患者長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素和(或)非甾體類抗炎藥物及免疫抑制劑等可造成營養(yǎng)代謝紊亂,結(jié)果導(dǎo)致體內(nèi)T4轉(zhuǎn)化為T3減少,發(fā)生保護(hù)性甲狀腺功能低下也是導(dǎo)致貧血的原因［2］。

　　2.2　出血：RA的出血機(jī)制較復(fù)雜,長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素和(或)非甾體類抗炎藥物是引起消化道出血的不可忽視的原因［9,10］。有人報(bào)告一組531例RA患者，應(yīng)用非甾體類抗炎藥物治療4個月后33例出現(xiàn)明顯的上消化道出血。值得注意的是因治療RA藥物引起的出血癥狀隱匿，有時診斷較難。Davies等［11］報(bào)告了1例應(yīng)用非甾體類抗炎藥物的RA患者，因出血發(fā)生在小腸，發(fā)生嚴(yán)重貧血并且依賴輸血8年，一直未找到出血部位。消化道慢性出血是RA患者發(fā)生缺鐵的重要原因，并與RA患者本身疾病所導(dǎo)致的ACD共同存在，從而使臨床難以鑒別［11，12］。雖然血清鐵蛋白是反映貧血時體內(nèi)貯存鐵的敏感指標(biāo)，但因它是急性時相蛋白,在發(fā)熱、感染時均可增加其合成,造成體內(nèi)貯存鐵明顯增加的假象,導(dǎo)致RA患者貧血的性質(zhì)難以判斷。一般認(rèn)為，對RA患者血清鐵蛋白小于60μg/L即可考慮有缺鐵［13］。

　　部分RA患者血小板低于正常, 從51Cr標(biāo)記血小板法檢查其生存時間可判斷血小板減少是由于破壞亢進(jìn)所致,破壞的原因是血清內(nèi)存在著抗血小板抗體（PAIg）［14］。有關(guān)實(shí)驗(yàn)已檢出直接結(jié)合于血小板表面的抗體,無論在臨床上或病因探討上均有重要意義。補(bǔ)體C3可用抗C3血清檢查,特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)時血小板補(bǔ)體C3(PAC3)與PAIg同時增加。這種情況也見于伴有血小板減少的RA患者,不伴血小板減少的RA患者則未發(fā)現(xiàn)C3的增加。另外,這種增加的免疫球蛋白隨有效的治療而減少。有人報(bào)告血小板減少除了與抗血小板特異抗體有關(guān)外,也與免疫復(fù)合物(IC)有關(guān),即血清中的IC水平與血小板數(shù)呈負(fù)相關(guān)。ITP及RA時由血小板及血小板膜致敏的淋巴細(xì)胞所釋放的淋巴因子能誘使吞噬細(xì)胞向血小板周圍聚集,易于將血小板吞噬或由殺傷細(xì)胞直接將血小板破壞。

　　另有報(bào)道RA患者存在狼瘡性抗凝物質(zhì),Green等［15］報(bào)告215例獲得性血友病患者中18%為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)及RA患者。Ballard等［16］報(bào)告1例發(fā)生嚴(yán)重出血的RA患者血清中存在Ⅷ因子抑制物。

　　2.3　白細(xì)胞改變：部分RA患者可見白細(xì)胞減少,尤其是Felty綜合征(發(fā)病機(jī)制不明，主要表現(xiàn)為RA，脾大，中性粒細(xì)胞極度減少，甚至缺如，全身淋巴結(jié)腫大,皮膚色素沉著,小腿潰瘍等)患者粒細(xì)胞減少最為突出。該綜合征患者常因反復(fù)感染而致殘或危及生命。RA患者白細(xì)胞減少可能與外周血粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞遭到破壞或骨髓造血功能受到抑制有關(guān)［1］。自身免疫性白細(xì)胞減少癥的發(fā)生機(jī)制雖已被證實(shí)與抗粒細(xì)胞抗體的存在以及在外周血內(nèi)破壞有關(guān),但RA患者的白細(xì)胞減少是否也由同樣機(jī)制所致還難于明確,RA時出現(xiàn)的抗體似乎是非特異性的。

　　3　治療

　　對RA相關(guān)血液學(xué)異常主要的治療是針對原發(fā)病,血液學(xué)異常隨原發(fā)病的緩解而獲好轉(zhuǎn)。有學(xué)者觀察了3種抗RA藥物對貧血的療效,免疫抑制劑（腎上腺皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤）、青霉胺和非甾體類抗炎藥，經(jīng)3～9個月的治療后,前兩類藥均可使貧血改善,而非甾體類抗炎藥無此類作用［1］。針對原發(fā)病治療未能使血液學(xué)異?；謴?fù)者,可選擇使用以下治療。

　　3.1　鐵劑：ACD伴IDA患者可口服鐵劑，因有報(bào)道口服鐵劑可使RA患者病情活動，故一般僅給確診IDA的患者應(yīng)用鐵劑,并且用量偏小。對確診IDA而鐵劑治療療效不佳者加用rhEpo可獲滿意效果。

　　3.2　rhEpo：因其對ACD療效較為肯定，并且無明顯不良反應(yīng)，應(yīng)用逐漸增多，但目前的劑量范圍寬，劑量應(yīng)個體化。注意在應(yīng)用rhEpo治療過程中有些ACD患者可出現(xiàn)鐵蛋白下降，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體增加，提示患者貯存鐵被動用，及時補(bǔ)充鐵劑，可獲更好療效［17］。

　　3.3　粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）：對RA伴白細(xì)胞減少較重的患者可用G-CSF。有報(bào)道G-CSF可逆轉(zhuǎn)Felty綜合征的臨床及實(shí)驗(yàn)室異常，長期應(yīng)用可獲良效。

　　3.4　抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）及環(huán)孢菌素A（CsA）：Tarkowski等［18］報(bào)道9例難治性風(fēng)濕性疾病患者(4例SLE,3例系統(tǒng)性硬化,2例RA)應(yīng)用ATG 治療后, 取得較好的近期及遠(yuǎn)期療效。近年來應(yīng)用CsA治療難治性RA相關(guān)性血液學(xué)異常患者取得滿意療效。

　　3.5　造血干細(xì)胞移植（HSCT）：近年來，隨著HSCT適應(yīng)證的擴(kuò)大，提出用HSCT治療嚴(yán)重自身免疫性疾病。國外已有應(yīng)用HSCT治療RA患者并獲得較好療效的報(bào)道［19-21］。

參 考 文 獻(xiàn)

　　1，George CS, Lichtin AE. Hematologic complications of rheumatic disease therapies. Rheum Dis Clin North Am,1997，23：425-437.

　　2，Vreugdenhil G, Swaak AJ. Anemia in rheumatoid arthritis：diagnosis and treatment. Rheumatol Int, 1990,9: 243-257.

　　3，Cash JM, Sears DA. The spectrum of diseases associated with the anemia of chronic diseases: a study of 90 cases.Am J Med,1990,87:638-644.

　　4，Baer AN, Dessypris EN, Krantz SB.The pathogenesis of anemia in rheumatoid arthritis: a clinical and laboratory analysis. Semin Arthritis Rheum, 1990, 14: 209-223.

　　5，Dessypris EN, Baer MR, Sergent JS, et al. Rheumatoid arthritis and pure red cell aplasia. Ann Intern Med, 1984, 100:202-206.

　　6，Doube A, Davis M, Smith JG, et al. Structure approach to the investigation of anemia in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 1992,51: 469-472.

　　7，Taniguchi S, Dai CH, Price JO, et al. Interferon gamma downregulates stem cell factor and erythropoietin receptors but not insulin-like growth factor-I receptors in human erythroid colony-forming cells. Blood, 1997,90:2244-2452.

　　8，Dai CH, Price JO, Brunner T, et al. Fas ligand is present in human erythroid colony-forming cells and interacts with Fas induced by interferon to produce erythroid cell apoptosis. Blood, 1998, 91:1235-1242.

　　9，Zubieta JA, Galindo RG, Lavalle C. Rheumatic manifestations of haematologic disorders. Curr Opin Rheumatol, 1998, 10:86-90.

　　10，Klump B,Schneider GA,Fierlbeck G, et al. Argon plasma coagulation inendoscopic therapy of CREST syndrome associated upper gastrointestinal hemorrhage. Gastroenterology, 1997, 35:469-476.

　　11，Davies NM,Jamali F, Skeith KJ. Nonsteroidal antiinflammatory drug-induced enteropathy and severe chronic anemia in a patient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1996, 39:321-324.

　　12，Morris AJ, Wasson LA, Mackenzie JF. Small bowel enterocopy inundiagnosed gastrointestinal blood loss. Gut, 1992,33:887-889.

　　13，Asherson RA, Cervera R, Piette JC, et al. Gatastrophic antiphosphlipid syndrome. Clinical and laboratory features of 50 patients. Medicine(Baltimore),1998, 77:195-207.

　　14，Hansen OP. Simultaneous quantification of red cell and platelet suface-bound IgG & IgM by an ELISA technique. Scand J Clin Lab Invest, 1984,168 Suppl:45-55.

　　15，Green D. The management of factor Ⅷ inhibitors in non-hemophilic patients. Prog Clin Biol Res, 1984,150:337-352.

　　16，Ballard HS, Nyamuswa G. Life-threatening haemorrhage in a patient with rheumatoid arthritis and a lupus anticoagulant coexisting with acquired autoantibodies against factor Ⅷ. Br J Rheumatol, 1993, 32: 515-517.

　　17，Nordstrom D, Lindroth Y, Marsal L, et al. Availability of iron and degree of inflammation modifies the response to recombinant human erythropoietin when treating anemia of chronic disease in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int, 1997，17:67-73.

　　18，Tarkowski A, Andersson G, Aurell M. Use of anti-thymocyte globulin in the management of refractory systemic autoimmune diseases. Scand J Rheumatol, 1993, 22: 261-266.

　　19，Tyndall A. Hematopoietic stem cell (HSC) transplantation in rheumatic diseases other than systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus. J Rheumatol, 1997,48 Suppl: 94-97.

　　20，Myllykangas-Luosujarvi R, Jantunen E, Kaipianant-Seppanen O, et al.Autologous stem cell transplantation(ASCT) in patients with severe rheumatic arthritis diseases:a pilot study. Bone Marrow Transplant, 2000,25 Suppl: 112.

　　21，Jantunen E, Myllykangas-Luosujarvi R. Stem cell transplantation for treatment of severe autoimmune diseases: current status and future perspective. Bone Marrow Transplant, 2000, 25:351-356.