|
年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是一種會(huì)影響到人們需要清晰中央視力的日常活動(dòng)（比如閱讀）的眼部疾病，該疾病進(jìn)展到晚期則稱為新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD），或者叫做濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD)，病理表現(xiàn)為新生和異常的血管在黃斑下不受控制地生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫脹、出血和/或纖維化，造成快速和嚴(yán)重的視力喪失。 新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD） nAMD是60歲以上人群失明的主要原因，在美國(guó)大約有110萬例nAMD患者。隨著人口老齡化加速，預(yù)計(jì)在全球和美國(guó)都還會(huì)影響到更多的人群。當(dāng)前臨床上針對(duì)nAMD的標(biāo)準(zhǔn)療法是眼球玻璃體內(nèi)注射血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑。盡管anti-VEGF療法已大大降低了nAMD引起的視力喪失風(fēng)險(xiǎn)，但是這種療法的局限性也很明顯，一方面，眼球注射給藥需要在醫(yī)院由醫(yī)生操作，頻繁注射會(huì)有較重的治療負(fù)擔(dān)，而且患者每次注射不僅要克服恐懼心理，同時(shí)面臨感染風(fēng)險(xiǎn)，以上會(huì)導(dǎo)致現(xiàn)實(shí)世界治療不足的問題，造成患者視力結(jié)局不理想；另一方面，anti-VEGF療法可以有效抑制新生血管，但是對(duì)導(dǎo)致nAMD的炎癥的減輕作用有限。因此nAMD患者迫切需要更為有效、作用更為持久的新療法。制藥公司在nAMD新療法的開發(fā)上首先考慮到的便是降低注射頻率。比如從雷珠單抗到阿柏西普（VEGFR-Fc融合蛋白），由于后者可以結(jié)合VEGF-A的所有亞型，親和力可以到達(dá)雷珠單抗的100倍，能夠長(zhǎng)期維持眼內(nèi)的anti-VEGF活性，給藥頻率可以做到每2個(gè)月1次（前3個(gè)月每月1次），目前是nAMD的標(biāo)準(zhǔn)療法，2020年銷售額達(dá)到79.09億美元。諾華開發(fā)的Beovu（brolucizumab）在2019年10月8日迎來了FDA的批準(zhǔn)，Brolucizumab移植了一個(gè)anti-VEGF-A抗體的互補(bǔ)決定區(qū)，是一個(gè)單鏈抗體片段(scFv)。由于scFv是最小的抗體功能單元，相比于大分子可以實(shí)現(xiàn)更高摩爾劑量給藥，并且組織穿透力更強(qiáng)。而解剖學(xué)也證實(shí)了Brolucizumab的低分子量和高濃度梯度可以增加病變部位的藥物分布，能夠更有效地控制病變，成為首個(gè)治療nAMD只需要每3個(gè)月注射1次的anti-VEGF療法，2020年全球銷售額為1.90億美元。毫無疑問，Beovu是nAMD臨床治療的重大突破，將注射頻率從每年6次降低為每年4次可以極大減輕患者的治療負(fù)擔(dān)，但是從治療策略和藥物作用機(jī)制上看，anti-VEGF療法作為nAMD的標(biāo)準(zhǔn)手段已經(jīng)有15年沒有更新了。這一局面將會(huì)被羅氏的雙特異性抗體藥物faricimab（RG7716）打破。
Faricimab是首個(gè)針對(duì)眼科疾病開發(fā)的雙特異性抗體，目前進(jìn)展至III期階段，為全球最快。Faricimab同時(shí)靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）和血管生成素2（Ang-2）這兩條不同的信號(hào)通路。從生物學(xué)機(jī)制上看，VEGF-A和Ang-2信號(hào)會(huì)使血管不穩(wěn)定，誘導(dǎo)形成新生血管和促進(jìn)炎癥。Faricimab在阻斷VEGF/VEGFR信號(hào)有效控制新生血管形成的同時(shí)，也能抑制Ang-2信號(hào)來改善血管穩(wěn)定性和減輕視網(wǎng)膜炎癥，與單純anti-VEGF療法相比，用于治療多種視網(wǎng)膜疾病就可以實(shí)現(xiàn)減少眼部注射給藥頻率，改善患者的遠(yuǎn)期視力結(jié)局。羅氏將faricimab視為未來取代Lucentis的項(xiàng)目，目前在同步開發(fā)faricimab治療nAMD、糖尿病性黃斑水腫（DME）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的適應(yīng)證，均已進(jìn)展至III期階段，對(duì)標(biāo)的也是臨床標(biāo)準(zhǔn)療法阿柏西普。針對(duì)nAMD適應(yīng)證，羅氏開展了代號(hào)為TENAYA (NCT03823287) 和LUCERNE (NCT03823300)的兩項(xiàng)III期研究。這兩項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲III期研究采用相同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，分別在671例和658例nAMD患者中評(píng)估faricimab和阿柏西普的療效和安全性差異。研究均設(shè)置faricimab 6mg（每2個(gè)月、3個(gè)月或者4個(gè)月1次，根據(jù)第20周和第24周疾病活動(dòng)程度評(píng)估確定）和阿柏西普2mg（每2個(gè)月1次）兩個(gè)給藥組。研究的主要終點(diǎn)是第48周最佳矯正視力（BCVA）評(píng)分較基線的平均變化，次要終點(diǎn)包括安全性，faricimab 組每2個(gè)月、3個(gè)月或4個(gè)月1次的受試者比例，BCVA評(píng)分較基線增高和避免降低15個(gè)字母以上受試者比例，黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度較基線的變化。2月12日，羅氏在血管生成、滲出和變性2021年研討會(huì)召開前夕公布了上述兩項(xiàng)III期研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，faricimab在治療第48周的視覺敏銳度（BCVA評(píng)分）較基線的改善程度均不劣于阿柏西普，在TENAYA研究和LUCERNE研究中分別改善5.8和6.6個(gè)字母，而阿柏西普組為5.1和6.6個(gè)字母，到達(dá)了主要終點(diǎn)。TENAYA研究中，faricimab治療組nAMD患者在第1年時(shí)能夠實(shí)現(xiàn)每4個(gè)月1次給藥的比例為45.7%（144/315），每3個(gè)月1次給藥的比例為34%（107/315）；LUCERNE研究中，faricimab治療組在第1年時(shí)能夠實(shí)現(xiàn)每4個(gè)月1次給藥的比例為44.9%（142/316），每3個(gè)月1次給藥的比例為32.9%（104/316）。相當(dāng)于接受faricimab治療的患者近80%在1年時(shí)能夠?qū)崿F(xiàn)每3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間間隔的注射給藥。此外，每4個(gè)月1次faricimab在黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度降低方面也不劣于每2個(gè)月注射1次阿柏西普。糖尿病性黃斑水腫（DME）是另一種威脅視力的眼科疾病，faricimab同樣在兩項(xiàng)III期研究中取得了不劣于阿柏西普的結(jié)果。
DME是糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）的一種并發(fā)癥。糖尿病患者因?yàn)檠沁^高，對(duì)眼部血管造成損傷，會(huì)導(dǎo)致血液和/或體液滲入視網(wǎng)膜，就會(huì)造成糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）的發(fā)生，表現(xiàn)視網(wǎng)膜部分區(qū)域的腫脹和血液供給阻斷。如果如果血管損傷和滲漏發(fā)生在視網(wǎng)膜的中央?yún)^(qū)域，就會(huì)引起黃斑水腫，即糖尿病性黃斑水腫。DME如果不加以干預(yù)治療，會(huì)嚴(yán)重威脅到視力，影響生活質(zhì)量。目前全球大約有2100萬DME患者，美國(guó)大約有75萬患者。隨著糖尿病患者人數(shù)的增加，DME患者的數(shù)量預(yù)計(jì)還會(huì)增加，也需要anti-VEGF之外更加有效、更加長(zhǎng)效的治療方案。針對(duì)DME適應(yīng)證，羅氏開展了代號(hào)為YOSEMITE (NCT03622580) 和RHINE (NCT03622593)的兩項(xiàng)III期研究。這兩項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲III期研究采用相同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，分別在940例和951例DME患者中評(píng)估faricimab和阿柏西普的療效和安全性差異。研究均設(shè)置3個(gè)給藥組，分別是faricimab 6mg（個(gè)體化給藥間隔，最長(zhǎng)4個(gè)月，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度確定）、faricimab 6mg（每2個(gè)月1次）和阿柏西普2mg（每2個(gè)月1次）。研究的主要終點(diǎn)是第52周最佳矯正視力（BCVA）評(píng)分較基線的平均變化，次要終點(diǎn)包括安全性，faricimab 個(gè)體化給藥間隔組組第52周時(shí)實(shí)現(xiàn)每1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月或4個(gè)月1次的受試者比例，第52周時(shí)糖尿病視網(wǎng)膜疾病嚴(yán)重程度較基線改善2個(gè)等級(jí)以上的受試者比例，BCVA評(píng)分較基線增高和避免降低15個(gè)字母以上受試者比例，黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度較基線的變化。結(jié)果顯示，faricimab 6mg個(gè)體化給藥間隔組、faricimab 6mg每2個(gè)月1次組DME患者的視覺敏銳度（BCVA評(píng)分）改善均不劣于阿柏西普每2個(gè)月1次。在YOSEMITE研究中，三組的視力敏銳度較基線分別平均增加11.6，10.7和10.9個(gè)字母，在RHINE研究中則分別平均增加10.8，11.8和10.3個(gè)字母。YOSEMITE研究中，faricimab個(gè)體化給藥間隔組DME患者在第1年時(shí)能夠實(shí)現(xiàn)每4個(gè)月1次給藥的比例為52.8%（151/286），每3個(gè)月1次給藥的比例為21%（60/286）；RHINE研究中，faricimab個(gè)體化給藥間隔組DME患者在第1年時(shí)能夠實(shí)現(xiàn)每4個(gè)月1次給藥的比例為51% (157/308)，每3個(gè)月1次給藥的比例為20.1% (62/308)；相當(dāng)于接受faricimab個(gè)體化間隔給藥的DME患者超過70%能夠在治療1年時(shí)實(shí)現(xiàn)每3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間間隔的注射給藥。Faricimab是首個(gè)在治療DME和nAMD的III期研究中達(dá)到4個(gè)月間隔給藥的藥物，而且具有良好的耐受性，沒有任何新發(fā)或預(yù)期之外的安全性事件。羅氏計(jì)劃2021年向全球藥監(jiān)機(jī)構(gòu)同時(shí)提交faricimab針對(duì)這兩項(xiàng)適應(yīng)證的上市申請(qǐng)。如果獲批， faricimab將是15年來nAMD患者的首個(gè)新療法，也將是DME患者近10年來的首個(gè)新療法，這絕對(duì)會(huì)是激動(dòng)人心的一個(gè)時(shí)刻。
點(diǎn)亮“在看”，好文相伴
|
