淺析藥物凍干技術(shù)

Deeptoknow 2021-02-18

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藥通社：政策、資訊、產(chǎn)業(yè)、技術(shù)

概述

冷凍干燥，也叫做凍干技術(shù)，是一種低溫脫水過程，降低壓力然后通過升華去除冰，與大多數(shù)使用熱蒸發(fā)脫水的傳統(tǒng)方法形成對比。

凍干技術(shù)的起源和重要轉(zhuǎn)折

在安第斯山脈的當?shù)赝林嗣駥⒌秃０螀^(qū)農(nóng)作物土壤帶到高海拔地區(qū)并讓它們凍結(jié)，使土壤中的土豆被壓扁以便于水分流失，當它在夜間被凍結(jié)，白天日照使其水分蒸發(fā)，從而達到干燥的目的，使營養(yǎng)成分得以有效保留，這是凍干技術(shù)的早期應用。

凍干技術(shù)的重要轉(zhuǎn)折點是在二戰(zhàn)期間，當時在野外需要血漿和青霉素來治療傷員，但由于缺乏有效的冷藏和運輸，許多血清供應在接受者使用之前已經(jīng)變質(zhì)損壞。進而開發(fā)出冷凍干燥技術(shù)，該技術(shù)能使血漿和青霉素在不必冷藏的情況下呈現(xiàn)出化學穩(wěn)定性，更適合用于戰(zhàn)場及惡劣環(huán)境，不過由于技術(shù)及成本問題，只在小范圍應用。直到20世紀50年代，隨著技術(shù)的進步，冷凍干燥技術(shù)開始真正大規(guī)模商業(yè)應用。

凍干法的優(yōu)缺點

優(yōu)點

保持活性：具有生物和化學惰性

增強了產(chǎn)品穩(wěn)定性及復水（溶解）性

簡化了無菌處理

劑量準確

延長了制劑保質(zhì)期

去除了水的同時不過度加熱產(chǎn)品

缺點

增加了處理時間

設備成本高

需要無菌稀釋液

生產(chǎn)過程過于復雜

生產(chǎn)時間長

凍干流程示意圖

凍干工藝階段

-預凍/冷凍

· 退火

-初級干燥：冰之升華

-二級干燥：去除吸附及結(jié)合水

-最終處理

· 去真空

· 壓塞密封

凍干工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)

T_f (freeze temperature) 凍結(jié)溫度

T_g’ (glass transition temperature for maximum-concentrated matrix) 冰凍基質(zhì)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度

T_a (annealing temperature) 退火溫度

T_c (collapse temperature) 冰凍基質(zhì)的坍塌溫度

T_eu (eutectic temperature of crystalline system) 結(jié)晶體系的低共晶溫度（低共晶點）

T_g (glass transition for dry matrix) 干基質(zhì)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度

T_p (product temperature) 產(chǎn)品溫度

T_s (shelf temperature) 擱板溫度

P (chamber pressure) 腔壓

藥物凍干制劑

大約40%的生物無菌注射藥物 (蛋白質(zhì)，酶，疫苗，肽 …) 和部分小分子化學藥物（抗生素、維生素、腫瘤藥物和循環(huán)器官藥物等）是用凍干方法制備的，而且隨著抗體、疫苗等生物制劑的迅速發(fā)展，以及更多的高端注射劑（脂質(zhì)體，微球，復雜螯/包合物等等）的開發(fā)與增加，將有更多的凍干制劑出現(xiàn)。

在絕大多數(shù)情況下，許多液態(tài)的藥品在室溫條件下是不穩(wěn)定的，可能會伴隨多種化學反應，導致藥品變質(zhì)的情況，為了能夠?qū)⒁簯B(tài)的制劑保持在低溫條件下則需要嚴格的儲藏和運輸環(huán)境，但是如果利用凍干技術(shù)將他們變成干燥狀態(tài)，這些反應就可以延遲發(fā)生，從而提升藥品穩(wěn)定性。同時變成粉末狀的制劑也更加利于處理、運輸、存儲和分發(fā)，不僅如此使用低溫干燥并不會損害他們的生物活性，一定程度上具有很大的優(yōu)勢。

下面是一些凍干藥物的例子：

許多基于治療性蛋白(如單克隆抗體)的生物制藥產(chǎn)品需要凍干的形式以保持穩(wěn)定性，用于預充式注射器，可供患者自我給藥。例如像派姆羅利珠單抗凍干注射劑、瑞德西韋 (remdesivir) 凍干注射劑、依那西普(安進公司的Enbrel)、英夫利昔單抗(強生公司的Remicade)、利妥昔單抗和曲妥珠單抗這樣的熱門藥物等。其中利妥昔單抗注射劑近幾年來一直都占據(jù)中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端化學注射劑品牌前幾名，足以見得凍干技術(shù)的發(fā)展勢頭。

（以下為在藥融云數(shù)據(jù)庫www.pharnexcloud.com搜索的部分凍干產(chǎn)品的銷售數(shù)據(jù)，已知1瑞士法郎約等于1.1美元）

除了制劑外，凍干技術(shù)也用于原料藥的制造，在室溫下進行凍干以達到化學穩(wěn)定性。然而對于原料藥來說，凍干技術(shù)在托盤處理、干燥器裝載、干燥器清洗和移除等方面仍需要繼續(xù)改進。

未來趨勢

根據(jù)BCC研究結(jié)果顯示，前100名藥物中有16%是凍干藥物，35%的生物藥物使用了凍干技術(shù)，超過30%的FDA批準的非腸道藥物需要凍干，超過一半的注射藥物也需要凍干，凍干技術(shù)的重要性可見一斑，這些年在制藥行業(yè)，凍干技術(shù)應用范圍越來越廣，它們有足夠的標準化和擴展空間。

除了醫(yī)藥、化妝品和食品之外，保健品的保存也開始需要凍干，因為他們也對成分活性要求很高，而剛好凍干技術(shù)在保護物質(zhì)活性上有很大優(yōu)勢。凍干過程是復雜多變的，也有諸多因素影響，還需要好好深入探索研究。

結(jié)語

“凍干”不是一個全新的技術(shù)，它已經(jīng)在許多行業(yè)應用許久，不僅僅是醫(yī)藥行業(yè)，化妝品或者食品也離不開它。當然，也并不是所有的東西經(jīng)過“凍干”才算好，因為“凍干法”只是為了能夠讓藥物本身發(fā)揮更大的作用，有些東西本身就很穩(wěn)定便不需要“凍干法”。本文僅僅只是做個簡單的科普，“凍干法”憑借其它干燥方法無法比擬的優(yōu)點，越來越受到人們的青睞，其應用規(guī)模還在不斷擴大，日后必將成為重要技術(shù)之一。

參考資料：

《藥品凍干技術(shù)》Henry Liu

Lyophilization of Parenteral (7/93) | FDA

Freeze-drying - WikipediaLyoPRONTO: an Open-Source Lyophilization Process Optimization Tool | SpringerLink

Freeze Drying / Lyophilization Information: Basic Principles (spscientific.com)

https://www./articles/lyophilization-pharmaceutical-products

https://www.sohu.com/a/398308202_414935

NMPA/CDE；

藥融云數(shù)據(jù)，www.pharnexcloud.com；

FDA/EMA/PMDA；

相關(guān)公司公開披露；等等。