鐮狀細(xì)胞病（SCD）是一種嚴(yán)重進(jìn)行性的、使人衰弱的遺傳性疾病，由β-珠蛋白基因突變導(dǎo)致異常鐮狀血紅蛋白（HbS）的產(chǎn)生。因紅細(xì)胞呈鐮刀狀而得名。對(duì)于患有SCD的成人和兒童來(lái)說(shuō)，這意味著痛苦的危機(jī)和其他改變生命或威脅生命的急性并發(fā)癥，如急性胸腔綜合征（ACS）、中風(fēng)和感染。如果患者在急性并發(fā)癥、血管病變和終末器官損害中存活，由此產(chǎn)生的并發(fā)癥可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓、腎功能衰竭和早期死亡。
總部位于美國(guó)的藍(lán)鳥生物公司（bluebirdbio）已開發(fā)了用于治療鐮狀細(xì)胞病的基因治療藥物LentiGlobin（也稱Zynteglo）。2019年5月，Zynteglo已獲歐盟有條件批準(zhǔn)。去年又被歐洲藥品管理局（EMA）授予優(yōu)先藥物資格，被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予治療鐮狀細(xì)胞病的孤兒藥資格。該藥物價(jià)格為177萬(wàn)美元，系全球第二昂貴的藥物。
然而，北京時(shí)間2月17日，《Science》頭條新聞發(fā)布了一條關(guān)于Zynteglo臨床試驗(yàn)非常不好的消息。
當(dāng)兩名參與臨床試驗(yàn)的患者患上了白血病樣癌癥后，藍(lán)鳥生物已經(jīng)終止了對(duì)LentiGlobin基因治療鐮狀細(xì)胞病的1/2和3期臨床研究。該公司目前正在調(diào)查其用于傳遞治療性基因的病毒是否引起了癌癥，但該消息使人們對(duì)這種療法的風(fēng)險(xiǎn)重新產(chǎn)生了擔(dān)憂。
加州大學(xué)洛杉磯分校的Donald Kohn博士領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)鐮狀細(xì)胞病和其他疾病的基因治療試驗(yàn)，他說(shuō)：“癌癥也有可能是由于患者接受了為基因傳遞做準(zhǔn)備的化療引起的；但不管是什么原因，這的確是一個(gè)令人遺憾的進(jìn)展。”
在藍(lán)鳥生物公司的臨床試驗(yàn)中，科學(xué)家們移除了一名患者的血液干細(xì)胞，并用一種與HIV相關(guān)的改良病毒在培養(yǎng)皿中進(jìn)行治療。它攜帶著編碼載氧蛋白血紅蛋白的DNA，目的是為了彌補(bǔ)患者對(duì)這種分子的缺陷基因。由于患者的細(xì)胞在體外被治療，因此這一步驟被稱為“離體”，然后醫(yī)生再將細(xì)胞注入患者體內(nèi)。
目前，14名接受了最新版本基因治療的患者已經(jīng)幾乎擺脫了因鐮狀紅細(xì)胞引起的痛苦危機(jī)。
但今天傳來(lái)的消息稱，一名5年前在其中一項(xiàng)研究中接受治療的患者已經(jīng)發(fā)展成急性髓系白血病（AML）。另一名患者患有骨髓增生異常綜合癥（MDS），也會(huì)發(fā)展為AML。同一項(xiàng)研究中的前一位患者于2018年發(fā)展成了MDS，但測(cè)試顯示，這很可能是由于損傷DNA的化療清除了患者的血細(xì)胞導(dǎo)致的。
盡管如此，基因治療仍可以發(fā)揮更直接的作用。在過去的小型臨床試驗(yàn)中，幾名患有遺傳性免疫疾病的男孩接受了類似的離體基因治療后發(fā)展為白血病。在這些病例中，一種攜帶治愈性基因進(jìn)入細(xì)胞的小鼠病毒將其遺傳物質(zhì)插入到一個(gè)啟動(dòng)癌癥基因的位點(diǎn)。然后，研究人員轉(zhuǎn)向了一種可能更安全的傳遞系統(tǒng)，即一種慢病毒，該慢病毒也將其攜帶的基因插入宿主的DNA中，但在不會(huì)觸發(fā)癌癥基因的位置。2019年的一份報(bào)告顯示，接受慢病毒基因治療的猴子已經(jīng)發(fā)展出白血病樣疾病，這表明癌癥的風(fēng)險(xiǎn)并未消除。
藍(lán)鳥生物公司今天告訴投資者，盡管他們的科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該病毒將DNA插入到了接受治療的AML鐮狀細(xì)胞患者白血病細(xì)胞的染色體中，但他們?nèi)晕床槊髌湮恢谩Ｋ麄儗⒂^察病毒DNA是否落在已知的促癌基因附近，并驅(qū)動(dòng)了其活性。該公司表示，這些測(cè)試可能需要幾周時(shí)間。
同時(shí)，藍(lán)鳥生物已停止在歐洲銷售的一種經(jīng)批準(zhǔn)的治療方法，該療法使用了同一種載體治療血液病β地中海貧血。該公司股價(jià)今天暴跌38%。
去年，另一項(xiàng)使用CRISPR基因編輯工具開啟胎兒血紅蛋白形式的鐮狀細(xì)胞疾病臨床試驗(yàn)報(bào)告了有希望的結(jié)果。這種治療并不依靠病毒來(lái)傳遞CRISPR。取而代之的是，它利用電擊使CRISPR編輯分子進(jìn)入培養(yǎng)皿中的細(xì)胞。然而，CRISPR本身可能會(huì)產(chǎn)生脫靶效應(yīng)并重排染色體，關(guān)于是否會(huì)引發(fā)癌癥的問題可能在數(shù)年內(nèi)無(wú)法得知。
藍(lán)鳥生物去年12月的一篇新聞報(bào)道，血友病基因治療試驗(yàn)中的一名患者患了肝癌。另一家基因治療公司uniQure計(jì)劃探索其腺相關(guān)病毒載體（AAV）的潛在作用。AAV被認(rèn)為比慢病毒在基因治療方面更安全，因?yàn)樗鼈儾⒎侵荚趯⑵渫庠碊NA插入細(xì)胞的基因組中，但已有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，它們有時(shí)可以做到這一點(diǎn)。
參考來(lái)源：
1.https://www./news/2021/02/gene-therapy-trials-sickle-cell-disease-halted-after-two-patients-develop-cancer
2.https://investor./news-releases/news-release-details/bluebird-bio-announces-temporary-suspension-phase-12-and-phase-3
