“自身免疫性肝病”專欄由肝膽相照^?-肝膽病在線公共服務(wù)平臺(tái)主辦，佑安肝病感染病?？漆t(yī)療聯(lián)盟自身免疫肝病專業(yè)委員會(huì)閆惠平教授任總編輯，劉燕敏主任、徐斌主任任執(zhí)行編輯，黃春洋博士、張海萍博士任秘書，撰稿或簡(jiǎn)評(píng)專家以北京佑安醫(yī)院和佑安醫(yī)療聯(lián)盟自免肝病專委會(huì)成員為主。

專欄聚焦自身免疫性肝病領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外最新學(xué)術(shù)進(jìn)展，旨在推廣普及自身免疫性肝病的診斷治療經(jīng)驗(yàn)、介紹國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)研究進(jìn)展，為肝病醫(yī)生提供一個(gè)學(xué)術(shù)交流、臨床借鑒與互相切磋的平臺(tái)，提高相關(guān)疾病診療水平。

本期“自身免疫性肝病”專欄，我們特別邀請(qǐng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院劉燕敏教授對(duì)急性重癥自身免疫性肝炎的診斷與治療要點(diǎn)進(jìn)行梳理，以幫助臨床醫(yī)生拓寬知識(shí)面，提高臨床思維能力。

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH） 是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性肝病，病因不明，影響到所有年齡、性別和種族。AIH的臨床表現(xiàn)多樣，一般表現(xiàn)為慢性、隱匿起病，但也可表現(xiàn)為急性發(fā)作，部分表現(xiàn)急性重癥，甚至可引起肝衰竭。以血清自身抗體陽(yáng)性、高IgG血癥、肝組織學(xué)上存在界面性肝炎為特點(diǎn)，激素加免疫抑制劑治療有效。自身免疫性肝炎主要是根據(jù)國(guó)際自身免疫性肝炎小組提出的兩個(gè)積分系統(tǒng)進(jìn)行診斷：1999年修訂AIH綜合診斷積分系統(tǒng)和2008年AIH簡(jiǎn)化診斷積分系統(tǒng)。

急性重癥AIH（AS-AIH）是AIH一種類型，屬于重癥，是介于急性AIH和急性肝衰竭之間的一種狀態(tài)，早期診斷，及時(shí)治療非常重要，治療有效可能避免肝移植。

近來(lái)美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）關(guān)于自身免疫性肝炎成人及兒童診治指南給出了AS-AIH的概念：黃疸、1.5＜INR＜2、無(wú)肝性腦病、既往無(wú)肝病史。其不同于急性AIH和急性AIH伴肝衰竭。急性AIH主要指急性黃疸型、凝血功能正常、無(wú)肝性腦??；急性重癥AIH伴肝衰竭：INR≥２、發(fā)病26周內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病、既往無(wú)肝病史。這三個(gè)概念我們應(yīng)當(dāng)明確把握和區(qū)分。

早期診斷AS-AIH非常重要，因?yàn)榇蟛糠只颊呖赡馨l(fā)展至肝衰竭，Yeoman等學(xué)者報(bào)道了32例AS-AIH患者，定義為在無(wú)慢性肝病的情況下出現(xiàn)INR≥1.5的急性表現(xiàn)。在該隊(duì)列中，22/32（69%）AS-AIH患者發(fā)生ALF。這一發(fā)現(xiàn)在法國(guó)的一項(xiàng)研究中得到了證實(shí)，該研究使用相同的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)定義AS-AIH，其中10/17（59%）的患者發(fā)生ALF。

首先看自身免疫性肝炎的治療：

一線治療：激素±免疫抑制劑，AASLD建議將布地奈德和硫唑嘌呤或潑尼松/潑尼松龍和硫唑嘌呤作為起始一線治療藥物；

二線治療：對(duì)于一線藥物治療失敗、不完全應(yīng)答或不耐受的AIH兒童或成人患者，AASLD建議使用MMF或他克莫司達(dá)到并維持生化緩解。

治療路線圖如下：

對(duì)于AIH伴肝硬化患者，治療與上述有兩點(diǎn)不同，一是不推薦用布地奈德，二是硫唑嘌呤不推薦用于失代償期肝硬化。

關(guān)于AS-AIH患者應(yīng)用激素治療是否有益一直是臨床討論的焦點(diǎn)，主要是激素治療獲益及風(fēng)險(xiǎn)之間利弊評(píng)估，應(yīng)用激素治療有效者可避免肝移植，但也可出現(xiàn)繼發(fā)感染及可能延遲肝移植導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)等。來(lái)自英國(guó)Yeoman等研究顯示：糖皮質(zhì)激素在改變(AS-AIH)預(yù)后中有作用，32名急性重癥AIH患者，23名患者用糖皮質(zhì)激素治療，其中10名患者（48%）需要肝移植（LT），所有9名未應(yīng)用激素治療的患者均需肝移植(p=0.01)，激素治療患者中2例已發(fā)生肝性腦病患者，病情好轉(zhuǎn)，避免了肝移植手術(shù)；另一項(xiàng)來(lái)自法國(guó)多中心研究顯示：預(yù)測(cè)激素治療失敗的最強(qiáng)影響因素是肝性腦病，其他預(yù)測(cè)因素包括7天內(nèi)INR、血小板計(jì)數(shù)、膽紅素改善情況。

AASLD指南中綜合多項(xiàng)研究顯示糖皮質(zhì)激素治療（通常是強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍單獨(dú)治療，成人每天0.5-1毫克/公斤，兒童每天高達(dá)2毫克/公斤）在20%-100%的AS-AIH患者中是有效的，并且不增加膿毒癥；如果治療后任何反映肝臟炎癥或功能的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)沒有改善，特別是高膽紅素血癥，或出現(xiàn)任何臨床惡化的證據(jù)，或出現(xiàn)肝性腦病，應(yīng)立即考慮肝移植；成功管理急性重癥AIH的關(guān)鍵是迅速放棄無(wú)效治療（在1-2周內(nèi)取決于臨床狀況和治療反應(yīng)），并立即考慮肝移植治療。

AASLD指南推薦治療AS-AIH方案如下：AS-AIH患者應(yīng)接受潑尼松或潑尼松龍單獨(dú)試驗(yàn)性治療，患者如果在糖皮質(zhì)激素治療1-2周內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查沒有改善或出現(xiàn)臨床惡化，則應(yīng)進(jìn)行肝移植評(píng)估，而AIH合并ALF患者應(yīng)直接進(jìn)行肝移植評(píng)估，以下是其路線圖。

根據(jù)AASLD指南推薦，AS-AIH治療方案不同于常規(guī)AIH治療方案，不同點(diǎn)為：

1、AS-AIH患者免疫誘導(dǎo)期治療只推薦應(yīng)用潑尼松，不推薦布地奈德和硫唑嘌呤；

2、潑尼松龍劑量加大：成人至60mg/g，兒童2mg/kg/d，可靜脈使用；

3、實(shí)驗(yàn)室檢查縮短至12-24/h；

4、生化應(yīng)答評(píng)估時(shí)間為7-14天內(nèi)，如生化應(yīng)答表明膽汁淤積好轉(zhuǎn)后考慮使用硫唑嘌呤，此階段每1-2周進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查；對(duì)無(wú)生化應(yīng)答者啟動(dòng)肝移植評(píng)估；

5、治療期間發(fā)生肝性腦病，緊急進(jìn)行肝移植評(píng)估；

6、在維持治療中建議不停止免疫抑制劑治療。

在潑尼松和潑尼松龍的使用方面，我們建議盡量使用潑尼松龍，減少潑尼松在肝臟轉(zhuǎn)化為潑尼松龍的步驟，以減少肝臟負(fù)擔(dān)。前面誘導(dǎo)期最好靜脈應(yīng)用激素甲基潑尼松龍。另外，激素治療中必須警惕發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)，有研究顯示可合理使用預(yù)防性抗生素和抗真菌藥物。臨床需要根據(jù)具體情況具體對(duì)待，我們建議注意密切監(jiān)測(cè)感染相關(guān)指標(biāo)。

治療自身免疫性肝炎，包括急性重癥AIH，我們中心借鑒抗病毒治療理念，遵照以診斷指導(dǎo)治療（Diagnosis guidance treatment，DGT），以應(yīng)答指導(dǎo)治療（Response guidance treatment,RGT）；以耐受指導(dǎo)治療（Intolerance guidance treatment,IGT）及以預(yù)后指導(dǎo)治療（Prognosis guidance treatment, PGT ）（DRIP）的原則：

1.以診斷指導(dǎo)治療：及時(shí)診斷非常重要，只有早診才能早治，我們的體會(huì)是，選擇治療時(shí)機(jī)非常重要，即一經(jīng)明確診斷，盡早盡快治療；AS-AIH需與慢性AIH急性發(fā)作鑒別，需與急性自身免疫樣藥物肝損傷相鑒別，因自身免疫樣藥物肝損傷需及時(shí)停用可疑藥物，如無(wú)激素禁忌癥也可考慮按上述治療，只是以后可以停用激素。

2.以應(yīng)答指導(dǎo)治療：治療分為誘導(dǎo)治療和維持治療兩個(gè)階段，誘導(dǎo)治療期需按指南建議結(jié)合患者具體病情檢查相關(guān)指標(biāo)（如肝功，免疫球蛋白，重癥包括凝血、是否有感染和肝性腦病等），根據(jù)是否發(fā)生生化應(yīng)答調(diào)整治療方案，維持期可延長(zhǎng)復(fù)查時(shí)間。此階段患者依從性更重要，要注意是否有復(fù)發(fā)跡象，及時(shí)調(diào)整免疫抑制劑治療方案。

3.以耐受指導(dǎo)治療：雖然指南給我們推薦了用藥首選和種類，但患者之間存在個(gè)體差異，對(duì)激素和免疫抑制劑耐受程度不同，所以治療前需充分評(píng)估，治療中特別是初始第一月需密切觀察。我們臨床中觀察到，相同劑量激素，不同患者耐受程度不同，要注意繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)。硫唑嘌呤（AZA）用藥前需檢測(cè)檢查巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT），用藥開始后每周查血常規(guī)，連續(xù)4周。我們臨床中曾遇到兩例患者，雖TPMT檢測(cè)活性無(wú)異常，但出現(xiàn)骨髓抑制，2例患者均伴嚴(yán)重脫發(fā)，所幸及早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥。

4.以預(yù)后指導(dǎo)治療：我國(guó)自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)（2015）中指出：預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素主要包括診斷時(shí)已有肝硬化和治療后未能獲得生化緩解。我國(guó)的研究顯示，合并其他系統(tǒng)自身免疫性疾病、肝內(nèi)膽管損傷和診斷時(shí)MELD分?jǐn)?shù)較高者與治療應(yīng)答和預(yù)后不佳有關(guān)。對(duì)于治療前可能存在預(yù)后不佳因素患者，激素減量和準(zhǔn)備停藥時(shí)要特別謹(jǐn)慎，如有條件準(zhǔn)備停藥時(shí)需行肝組織活檢。對(duì)于AS-AIH，即使達(dá)到生化應(yīng)答，激素減量也要謹(jǐn)慎，治療需長(zhǎng)期維持，不推薦停止免疫抑制劑治療，如治療中出現(xiàn)肝性腦病，如有條件可聯(lián)系肝移植。

總之，AS-AIH早期診斷識(shí)別至關(guān)重要，一經(jīng)診斷應(yīng)及早給予激素治療，治療過程中密切監(jiān)測(cè)，根據(jù)生化反應(yīng)指導(dǎo)進(jìn)一步治療方案的選擇。藥物選擇不同于一般AIH，內(nèi)科治療有效后長(zhǎng)期維持治療，不推薦停用免疫抑制劑；無(wú)生化應(yīng)答或出現(xiàn)肝性腦病，預(yù)后差者，如有條件，建議及時(shí)肝移植。