《Medicina (Kaunas)》 2021 年2月26日在線發(fā)表羅馬尼亞的Ioan Alexandru Florian, Lehel Beni, Vlad Moisoiu ,等撰寫的《“新生”腦AVM -發(fā)育假說和對報告病例的系統(tǒng)綜述。'De Novo' Brain AVMs-Hypotheses for Development and a Systematic Review of Reported Cases 》（doi: 10.3390/medicina57030201. ）。

背景和目的:

腦動靜脈畸形AVMs一直被認為是先天性腦血管畸形。然而，最近的病例報告描述的“新生（De Novo）AVMs”引發(fā)了越來越多的爭論這些病變的性質(zhì)。

腦動靜脈畸形(AVMs)是由供血動脈合并形成病灶，將含氧血液直接分流至靜脈系統(tǒng)，無需毛細血管網(wǎng)介入。最常見且不可否認最嚴重的臨床表現(xiàn)是顱內(nèi)出血，以AVMs為代表,是致死致殘率的重要來源，特別是在較年輕的人口中。在有這種病變的患者中，較少遇到癲癇、進行性神經(jīng)功能障礙和慢性頭痛。無癥狀的患者可以從簡單的臨床和影像學觀察中獲益，而那些癥狀輕微的患者可以采取保守治療。目前破裂或癥狀性動靜脈畸形的最有效和持久的治療方法包括顯微手術切除病灶和嚴格止血，但放射外科治療和血管內(nèi)栓塞也是可行的治療選擇。

傳統(tǒng)上認為AVMs是先天性的，估計95%的病變是偶發(fā)性的，而剩余的5%是家族性的，通常與遺傳性出血性毛細血管擴張癥(HHT)有關。先天性方面來自于觀察到這些病變可能發(fā)生在任何年齡，從嬰兒和兒童到成人和老年人，盡管缺乏確鑿的數(shù)據(jù)來證明這一事實。

通過深入研究其發(fā)病機制的遺傳和表觀遺傳復雜性，我們目前對腦動靜脈畸形的掌握在過去幾十年里有了顯著的改善。有關動靜脈畸形分子基礎的資料來自動靜脈畸形癥候群和散在的動靜脈畸形病例分析。例如，涉及轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)信號通路成員的遺傳事件，即內(nèi)皮素(Endoglin, ENG)和激活素A受體I型(ACVR1或ALK1)分別是HHT 1型和2型的病因。SMAD4是TGF-β的下游效應因子，其突變導致HHT與幼年息肉病（juvenile polyposis）合并綜合征。與這種解釋一致的是，ENG或ALK1的條件敲除僅在繼發(fā)性損傷(如創(chuàng)傷)后才會導致小鼠皮膚動靜脈畸形。此外，至少在動物模型中，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)能夠模擬這種損傷作用對皮膚AVM的發(fā)展。在更為普遍的情況下偶爾出現(xiàn)AVM,大約55%的腦AVM標本被體細胞中發(fā)現(xiàn)有KRAS突變,也與患者年齡較低,和畸形血管巢平均大小較大相關聯(lián),而在兩個獨立的研究中，ALK1中的非編碼多態(tài)性 (ALK1 IVS3-35A> G)被確立為遺傳風險因素。其他與散發(fā)性AVMs相關的多態(tài)性包括ENG、白細胞介素-1β (IL1B)和VEGF的多態(tài)性。即便如此，我們目前仍無法有效驗證這些畸形是否確實在胚胎發(fā)生過程中發(fā)育并在人的一生中進化，或者它們是否在滿足特定微環(huán)境條件時出現(xiàn)。有越來越多的相關病例報告詳細描述有可信的證據(jù)證明其最初的缺失后偶爾發(fā)生AVM。在這些血管畸形出現(xiàn)之前，要么進行充分的影像學研究，要么進行術中檢查，然后在不同的時間間隔發(fā)現(xiàn)這些血管畸形。多種預先存在的情況或病理影響或啟動了已經(jīng)易感患者AVMs的發(fā)展。缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是新生AVMs之前最常見的疾病，癲癇發(fā)作也是如此。某些人以前有另一種類型的顱內(nèi)血管病變，甚至是不同位置的AVM，這突顯這種發(fā)生的不可辯駁的易感性。富血管成分的顱內(nèi)腫瘤也被描述為先前缺失的AVMs的潛在觸發(fā)因素。早期的出血發(fā)作，甚至不同嚴重程度的頭部創(chuàng)傷也被報道為新AVMs的誘發(fā)因素。

雖然腦動靜脈畸形是一種罕見的病理現(xiàn)象，但它們被認為是兒童和年輕人顱內(nèi)出血最常見的原因，導致死亡或殘疾的終身威脅。因此，闡明它們真實的自然史是至關重要的，以便建立可能的最佳診斷和管理過程，并幫助減少它們的社會經(jīng)濟障礙。在這個系統(tǒng)綜述中，我們納入，就我們所知，在現(xiàn)有的和相關的文獻中報告的所有此類事件。

材料和方法:

我們利用PubMed和谷歌學術數(shù)據(jù)庫對關于新生（de novo） AVMs的文獻進行了系統(tǒng)的回顧。搜索中使用的術語包括“AVM（動靜脈畸形）”、“動靜脈（arteriovenous）”、“新生（de novo）”和“后天的(acquired）”，包括所有可能的組合。

結(jié)果:

通過對文獻的研究，共發(fā)現(xiàn)53篇文章，其中58例患者存在疑似后天的AVM。其中男性32例(55.17%)，女性25例(43.10%)。初診AVM的平均年齡為27.833歲[標準差(SD)為21.215歲，95%置信區(qū)間(CI)為22.3 - 33.3]。大多數(shù)新生AVM通過顯微手術切除(58例中20例，34.48%)，隨后11例(每例18.97%)接受放射外科和保守治療，5例(8.62%)接受血管內(nèi)栓塞聯(lián)合切除，3例(5.17%)單獨栓塞，其余8例(13.79%)接受未明確治療。

4.討論：

4.1。數(shù)據(jù)綜述

從人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)來看，新發(fā)AVMs患者(64.91%)診斷時年齡在30歲以下，這表明即使在后天獲得性血管畸形的情況下，這仍然是年輕人的一種病理。男女比例為1.28，男性占比稍高，但無統(tǒng)計學意義，符合大多數(shù)報道的系列中描述的患者群體。獲得性AVM初步檢查之間的間隔和明確識別發(fā)生了很大變化,最短的只有三個月，該病人存在一個未分化星形細胞瘤剛好毗鄰AVM ,時間最長的,達到25年，該病人接受苯妥英治療癲癇。然而，我們指出，在Ozsarac等人的報告中，最初的血管造影研究是不可用的，患者本人回憶這些檢查是正常的。因此，很難恰當?shù)卮_定AVM是何時出現(xiàn)的。值得注意的是，一些批評者認為，新生AVM實際上是隱匿的血管病變，只是由于某些成像技術(特別是DSA)的靈敏性和特異性較低，后來才可見。盡管如此，在過去二十年中，隨著高分辨率和連續(xù)的橫斷面成像技術的日益普及，以及對一度隱匿的顱內(nèi)病變的檢測的激增，出現(xiàn)了闡明新生AVMs的大多數(shù)病例報告。在下面的章節(jié)中，我們將根據(jù)潛在的病理來討論這些病例，并對其可能的發(fā)病機制提出假說。由于后天動靜脈畸形的罕見性及其發(fā)病機制，目前關于先天性動靜脈畸形發(fā)展的理論可能對其不適用。

4.2。找到罪魁禍首——對新生AVMs的原因假設

4.2.1。顱內(nèi)血管畸形和動脈瘤

在本系統(tǒng)綜述中報告的患者中，大多數(shù)在新動靜脈畸形發(fā)生前曾有腦血管畸形或退行性病變(13例，22.41%)。這些疾病包括硬腦膜動靜脈瘺(dAVFs)、既往存在的動靜脈畸形或海綿狀畸形，甚至動脈瘤。由于煙霧病的頻率和影響，煙霧病患者在一個單獨的部分被覆蓋。在這些患者中，7例(12.07%)既往有動靜脈畸形，經(jīng)有創(chuàng)或保守治療，獲得性病變出現(xiàn)在相同的位置，或單獨出現(xiàn)。Nagm等人懷疑新生AVMs的發(fā)生是某些環(huán)境刺激的結(jié)果，通過TGF-β和VEGF的上調(diào)觸發(fā)血管生成。他們還接受了免疫活性過程增強的概念，因為對第二次干預患者獲得的畸形樣本的分析顯示，血管周圍區(qū)域ENG水平升高，磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(pERK)的免疫反應增強。

在3例患者中，我們假設來自立體定向放射外科(SRS)治療血管病變中的放射入路促進或觸發(fā)了新生AVMs的發(fā)展（entrance radiation originating from

stereotactic radiosurgery (SRS)-treated vascular lesions either facilitated or triggered the development of de novo AVMs）。在切除復發(fā)病灶后，Kawashima等人發(fā)現(xiàn)Ki-67表達輕微增加，ENG和VEGF均呈陰性表達，而在病灶周圍區(qū)域ENG表達升高，并表現(xiàn)出輻射誘導的炎癥。另一種可能性是，在復發(fā)性動靜脈畸形的情況下，血栓形成的血管再通可能在放射外科后的某個時間點發(fā)生。相應地，血流再分配導致血管畸形逐漸閉塞后，血流再分配可加速病變周圍未成熟血管的形成，從而發(fā)生繼發(fā)性動靜脈畸形。治療性輻射暴露在各種病理條件下可導致內(nèi)皮細胞損傷，從而促進血管重構和VEGF和TGF-β的產(chǎn)生。此外，輻射本身可能導致與AVM發(fā)育有關的基因突變。因此，輻射很可能確實是新AVM世代中真正的第二次打擊。

在發(fā)現(xiàn)獲得性AVMs之前，有3例患者患有海綿狀血管瘤，與繼發(fā)性畸形相比，所有海綿狀瘤都位于不同的大腦部位。雖然海綿狀血管瘤和AVMs的發(fā)病機制具有不同的遺傳背景，但這些病例可能表明，這些血管畸形的信號通路可能有共同的起源，補充了顱內(nèi)AVMs的復雜性。也許一個不那么吸引人但仍然可信的理論是，這些新生病變的背后是由外科創(chuàng)傷和腦出血帶來的混合損傷所產(chǎn)生的血管生成動態(tài)微環(huán)境。

腦靜脈引流紊亂也可能在新生AVM的發(fā)生中發(fā)揮作用，就像對dAVFs的作用一樣。1例兒童和1例成人(均為男性)患有dAVFs，分別采用栓塞治療和放射外科聯(lián)合栓塞治療。雖然可以推斷這兩種avm在最初的掃描中都被忽略了，但一個有趣的可能性是，由dAVF閉塞引起的局部靜脈高壓導致了新生AVM的生長。單例手術夾閉未破裂的顱內(nèi)動脈瘤，沒有任何其他伴隨血管畸形，與在各自的動脈范圍內(nèi)的獲得性動靜脈畸形有關。作者認為，某些生理刺激，如血管剪切應力和長時間的腦缺氧動脈瘤修剪后可能重新激活血管生成。由于這是一個孤立的事件，其他的可能性還有待闡明。

4.2.2。出血性卒中

根據(jù)所提供的信息，各種來源的出血性卒中是單一最常見的導致同一部位新生AVM形成的原發(fā)性腦損傷。雖然血管造影顯示被血腫、血栓形成、動脈供血血管痙攣或出血后腦水腫所掩蓋的隱性動靜脈瘺不能被排除，但應該假定這可能是大腦環(huán)境中出血性AVM產(chǎn)生的病理生理學機制。出血性卒中合并手術創(chuàng)傷可能會促進適當?shù)难苌蓷l件。也可能至少有一部分AVM起源于一個小的、先前漏診的血管瘤。手術切除后,所得到的空腔和可能的反復無癥狀性出血導致血腫腔內(nèi)血管進行性擴大，這也可以解釋血腫性腦出血的發(fā)生。Jeffree等人推測，AVMs的發(fā)生可能不是通過擴張原有血管，而是通過生成全新血管。他們提出，在內(nèi)皮細胞暴露于剪切應力時，某些生長因子的水平增加，隨后導致了血管網(wǎng)的發(fā)展，并在以前的隱蔽性和無癥狀的畸形中招募新的血管。作者還推測了另一種可能，即血腫本身在自身消退的同時觸發(fā)了新生AVM的形成。然而，獲得性動靜脈畸形甚至可能遠從最初出血的位置發(fā)展而來。Jeffree等人的系列研究中有一例患者左頂葉血腫，在10年后發(fā)現(xiàn)右頂-枕葉新生AVM。Miyasaka等人描述的病例在3個AVM被發(fā)現(xiàn)之前的8年有右頂葉血腫。只有一個長在血腫腔附近，而另一個長在同側(cè)半球的額葉，其余的長在左枕葉。另外還有4名不明原因的SAH患者在原始損傷后2年至23年的任何時間出現(xiàn)了大腦不同區(qū)域的新生AVM。Nakamura等人報道了一個更獨特的例子，其中左額葉腦實質(zhì)出血經(jīng)手術引流，然后局部植入分泌神經(jīng)保護胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)的間充質(zhì)干細胞。盡管有一些批評，作者明確證實手術部位存在任何血管畸形。在介入治療三年后，在大腦的同一區(qū)域診斷出AVM破裂。他們推測，除了VEGF, GLP-1也可能在促進血管生成和血管增殖中發(fā)揮作用?？赡茉诓痪玫膶碜C實顱內(nèi)血腫可能有血管生成作用。

4.2.3。癲癇發(fā)作

自癲癇發(fā)作后一段不確定的時間后，幾例沒有明顯潛在原因的癲癇性驚厥與獲得性AVMs有關。根據(jù)許多作者以及我們自己的經(jīng)驗，癲癇發(fā)作是腦動靜脈畸形的第二種最常見的表現(xiàn)形式。此前已有研究表明，癲癇發(fā)作后，神經(jīng)和膠質(zhì)細胞內(nèi)VEGF表達上調(diào)，這很可能是一種對抗后神經(jīng)變性的機制。此外，臨床前研究顯示，VEGF升高對癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)有多種有益作用。另一方面，VEGF的病理性增高可導致血腦屏障完整性的破壞，也可進一步加重某些疾病的進展，如脫髓鞘損傷和血管畸形。一個特殊的病例，在發(fā)現(xiàn)動靜脈畸形前9年就有一次癲癇發(fā)作，而在最初的磁共振掃描未見AVM。同樣，一名7歲男孩被診斷為新發(fā)動靜脈畸形，在影像學檢查確診的4年前就出現(xiàn)了發(fā)熱性癲癇發(fā)作。這兩例病例表明，即使是單獨發(fā)作的癲癇性驚厥也可為AVM的生長創(chuàng)造適當?shù)难苌蓷l件。皮質(zhì)下帶異位(subcortical band heterotopia，SBH)，一種神經(jīng)遷移障礙，也與耐藥性癲癇相關。一名患有SBH的9歲女孩在癲癇發(fā)作和發(fā)育遲緩3年后也出現(xiàn)了后天獲得性動靜脈畸形。此外，如Kilbourn等人的病例所示，癲癇發(fā)作似乎并不一定要有強直陣攣性特征。該患者在嬰兒期被診斷為腦積水，隨后發(fā)展為自閉癥和失神性癲癇，在18歲時發(fā)現(xiàn)新生AVM。因此，任何形式的癲癇都可能通過一種夸張的、有害的防止神經(jīng)退行性變的保護機制在出現(xiàn)后天獲得性動靜脈畸形中起決定性作用。

4.2.4。腦部腫瘤

盡管顱內(nèi)高血管密度腫瘤與AVMs并存的病例很少見，但最近已經(jīng)有報道。既往腦腫瘤治療后發(fā)生的動靜脈畸形也非常罕見。在Bennet等報道小腦蚓部的血管母細胞瘤（vermis hemangioblastoma）手術切除后發(fā)展出新發(fā)的AVM,有可能改變血流動力學條件,這源于切除腫瘤,起到了至關重要的作用在血管病變的演變。AVM與血管母細胞瘤同時存在，但在此之前卻不為人所知，這似乎也是合理的。Medvedev等人描述了同時發(fā)生小腦動靜脈畸形和血管母細胞瘤的一個病例，也從理論上闡明這兩種疾病有共同的起源關系。復發(fā)性腦膜瘤手術后出現(xiàn)后天獲得性動靜脈畸形也可能與類似的機制有關。同樣，惡性神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤促進了一個高度促血管生成的環(huán)境，可以通過VEGF的增加來量化，這可能被證明是AVM新生發(fā)生的關鍵刺激因素。第二個可能的原因是，環(huán)境暴露導致了腫瘤和畸形，盡管相關因素尚不確定。放射外科被認為是惡性腦腫瘤的一個可能的病因，即使是在AVMs治療后，盡管風險相對較低。暴露于輻射也可以被認為是這些畸形的刺激因素，因為第四腦室的腫瘤(分別為室管膜瘤和髓母細胞瘤)在術后接受放射治療后會發(fā)展出新的AVMs。這可能與放療后血管病變和血管重構有關。不管病因如何，與此類腫瘤的簡單聯(lián)系從一開始就保證了預后不良和短期生存率低。

4.2.5。缺血性卒中,靜脈竇血栓形成和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)

只有極少數(shù)的新生AVMs與腦缺血事件相關。Pabaney等人認為，與先天性AVMs相比，炎性或缺血性病變可能加速獲得性AVMs的發(fā)展。他們推斷，卒中起到了二次打擊的作用，導致了新生AVM的形成。之前,已經(jīng)表明,缺血有可能通過一個放大的低氧誘導因子- 1 (HIF-1)的表達，觸發(fā)血管增殖,導致一個不受限制的血管增殖（uninhibited）和有遺傳易感性和有對血管生成和炎癥級聯(lián)改變的病人發(fā)生動靜脈分流。新生血管病變的出現(xiàn)也可能是卒中后損傷機制的反應。這可能是事實，因為其他血管畸形(如硬腦膜和軟腦膜動靜脈瘺)可起源于感染、炎癥或創(chuàng)傷損傷，提倡環(huán)境因素促進血管生成的概念。在靜脈竇血栓形成方面，靜脈壓力的增加以及由此引起的相鄰組織缺氧可能會導致血管生成活性的增強。在胚胎發(fā)育過程中，靜脈性高血壓可能是閉塞、狹窄或發(fā)育不全的結(jié)果。否則，腦缺血本身可能提供一種生理刺激，使血管造影上隱匿的AVMs擴大并變得顯著（patent）。值得注意的是，在這組新生AVM患者中，只有一人在嬰兒期發(fā)生了缺血事件，其他個體在起初損傷時已經(jīng)成年。

4.2.6。煙霧病(MMD)

煙霧病（MMD）被定義為一種罕見的腦血管慢性閉塞性病理，其病因不明。其特征是頸內(nèi)動脈及其分支終末部一系列雙側(cè)狹窄性改變，腦基底部同時存在異常側(cè)支血管網(wǎng)。其表現(xiàn)因年齡不同而不同，兒童常表現(xiàn)為癲癇發(fā)作和缺血性事件，而成人通常導致出血性卒中。之前有一些實例，AVM領先于煙霧病發(fā)生,帶來（hatching）假設畸形本身的血液量增加在頸總動脈分叉水平創(chuàng)造出一個湍流,進而產(chǎn)生內(nèi)膜的增生和接著發(fā)生的側(cè)支循環(huán)并進展出現(xiàn)煙霧病的獲得性形式。少數(shù)病例報告中已經(jīng)描述了煙霧病和新發(fā)AVM之間的聯(lián)系，所有這些病例都是兒科的，潛在地推翻了上述假設。這兩種病理的相似生物學背景可能是:VEGF等促血管生成分子或腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor α， TNFα)、MMP和IL-6等炎癥分子的表達增強導致了煙霧病進展后發(fā)生AVMs。這可能是事實，因為Fujimura等人描述的患者存在由后循環(huán)提供的AVM，其定義不受煙霧病影響。此外，該患者同時患有鐮狀細胞病，但不能解釋這種情況是否對煙霧病或AVM的出現(xiàn)有任何影響。另一種可能的解釋是，煙霧病在這些患者中產(chǎn)生血管生成失敗，進而導致形成異常的動靜脈分流。Schmit等人指出,也可以規(guī)定高度血管生成（hyperangiogenic）的微環(huán)境主要在煙霧病中,結(jié)合局部促血管生成的（proangiogenic）刺激(例如VEGF或成纖維細胞的生長因子FGF)作為腦梗死的結(jié)果,將足以在精確的位置發(fā)生AVM。在存在長期低灌注的情況下，先天性或后天的遺傳因素的作用也應考慮在內(nèi)。然而，不能完全排除AVMs與煙霧病共存，但在初次血管造影時血管造影表現(xiàn)為隱匿性的可能性。在這些病例報告中觀察到，腦梗死及其相關的腦血管病變可能會產(chǎn)生足夠的刺激使AVM在出生后發(fā)展，至少在患者具有一定的易感性的情況下。在這個領域還需要更多的研究來精確地確定這些傾向的性質(zhì)。

4.2.7。外傷性腦損傷

頭部創(chuàng)傷本身是否有助于促血管生成環(huán)境的形成，或其與新生AVM的聯(lián)系純粹是巧合，仍有待證實。然而，外傷性損傷已被報道為動靜脈瘺的病因之一。Gonzalez等人描述的患者是一個三歲的小女孩因交通事故而遭受輕度創(chuàng)傷性腦損傷，發(fā)展為遲發(fā)性出血性病變，出現(xiàn)癲癇大發(fā)作（generalized epileptic seizures）。這些癲癇發(fā)作變得越來越難以控制，持續(xù)了4年才確診有新生AVM。如前文所述，雖然血腫位于左側(cè)額葉，而血管性病變位于右側(cè)顳葉后葉，但出血性和癲癇性成分可能是后天動靜脈畸形出現(xiàn)的原因。在AVM附近沒有發(fā)現(xiàn)出血聚集來掩蓋這一異常。一個類似的病例，一個11個月大的女孩經(jīng)歷了嚴重的腦外傷，伴有左側(cè)凸面的急性硬膜下血腫，在經(jīng)歷了大約6年的癲癇發(fā)作后，11年后被診斷為同側(cè)新生AVM。在這種情況下，病人也被診斷為創(chuàng)傷后腦軟化，理論上可以作為發(fā)育中的大腦中血管系統(tǒng)異常的合適部位。同樣，一個小男孩頭部鈍性損傷，隨后不明原因的蛛網(wǎng)膜下腔出血，并在最初事件發(fā)生9年后在右側(cè)額葉發(fā)展出AVM。我們假設外傷性腦外傷（TBI）導致的顱內(nèi)出血或癲癇可能是通過VEGF上調(diào)的基因易感性患者的第二次沖擊，從而產(chǎn)生新生AVM(圖5)。這一理論有待進一步研究。

4.2.8。遺傳綜合征

遺傳性毛細血管擴張癥（HHT）是一種系統(tǒng)性常染色體顯性遺傳綜合征，易發(fā)生顱內(nèi)AVMs。與HHT1相關的ENG基因和與HHT2表型相關的ACVRL1或ALK1基因與腦內(nèi)AVM發(fā)病率較低有關，這兩個基因與HHT1的發(fā)生發(fā)展有關。在報告的文獻中，一個病人被證實有HHT并發(fā)生新的AVM。在5個月大時，他接受了HHT篩查，因為他的母親和哥哥都患有這種綜合征，并且分別在大腦和脊柱存在有癥狀的動靜脈畸形，盡管他自己沒有癥狀。5歲時，患者出現(xiàn)了新生AVM，術前進行了栓塞和顯微手術切除。本病例強調(diào)了這些血管畸形在高度脆弱的個體中出現(xiàn)和擴張的可能性，而不一定需要外部因素的介入。HHT中的AVMs具有雙向進化，具有擴展和回歸的可能性。Komiyama認為先天性腦動靜脈畸形可以發(fā)展到兩歲。然而，我們相信，沒有預先確定的時間間隔，這些病變發(fā)生。此外，一個被診斷為肝血管瘤病和充血性心力衰竭的新生兒，在3歲和4歲時分別通過血管內(nèi)栓塞治療左橋小腦角(CPA)的新生AVM。在發(fā)現(xiàn)血管畸形前，MRI顯示左CPA和松果體區(qū)有兩個強化病變，可能是腦血管瘤。沒有提到她是否接受過HHT或任何其他遺傳綜合征的檢測，她在六歲時死于腦出血。腦AVMs和血管母細胞瘤在過去已經(jīng)被描述為彌漫性新生兒多發(fā)性血管瘤病(diffuse neonatal hemangioma-tosis)。該病例報告的作者提出了兩種可能性:一種是偶然的AVM的擴大和進展與已存在的CPA的血管瘤相鄰，或者是上述血管瘤轉(zhuǎn)化為AVM。由于彌漫性新生兒血管瘤增多的個體數(shù)量有限，因此對他們進行獲得性腦動靜脈畸形的篩查可能具有挑戰(zhàn)性。

4.2.9。炎性疾病

文獻中只有2例與腦血管系統(tǒng)和新生AVMs無關的炎癥性疾病被描述報道。第一例是腦干不明的炎癥或脫髓鞘病變，第二例與之前診斷的同側(cè)貝爾氏面癱有關。一個可能的機制是炎癥過程中VEGF的過度表達，類似于缺血性卒中的機制。另一種解釋可能是炎癥引起的血流動力學壓力增加，導致血管重構。

4.2.10。肝硬化

肝硬化是肝臟彌漫性纖維化，肝臟微結(jié)構改變?yōu)榻Y(jié)構異常結(jié)節(jié)。盡管如此，據(jù)我們了解，只有兩例肝硬化患者發(fā)生了新生腦動靜脈畸形，而且這兩種病理之間的相關性研究很少，但我們認為值得一提。系統(tǒng)性周圍血管畸形已被認為是慢性肝病晚期的標志;因此，假定這些病變和腦動靜脈畸形有共同的機制和病因是很誘人的。在這些研究中，我們指出，VEGF、TNF- α、IL-6、MMP-3、MMP- 9或一氧化氮合成酶(NOS)等因子的清除減少，以及雌激素分解代謝的減少，都會導致雌激素過量產(chǎn)生。為了進一步支持這一假設，Shimoda等人舉例說明了一例酒精性肝硬化患者在肝移植成功后2年發(fā)生的自發(fā)性AVM消失。因此，很可能靜脈高壓和血栓形成狀態(tài)引起的改變，加上對肝臟的“二次打擊”，為肝硬化發(fā)生顱內(nèi)動靜脈畸形提供了必要的刺激。在最終確定這種相關性之前，更多的此類患者需要在其慢性肝病的病程中進一步調(diào)查腦血管畸形。

4.3。過去，現(xiàn)在，未來，和個人觀點

直到最近，AVMs一直被認為是先天性疾病，在治療后具有演變、破裂、退縮甚至復發(fā)的能力。當代證據(jù)，包括納入本研究的病例報告，表明我們離完全闡明這些病變還有很長的路要走，而這些病變實際上也可以是獲得性的。在對成年小鼠的研究中，Chen等人證明內(nèi)皮細胞內(nèi)ACVRL1的缺失導致在整個腦血管生成過程中局部內(nèi)皮細胞增殖升高，并誘導新生AVMs。類似地，Walker等人在成年小鼠中，通過在基底節(jié)內(nèi)合并注射顯示Cre重組酶的腺病毒載體和含有VEGF的腺相關病毒載體，獲得類似人類AVMs的病變，從而產(chǎn)生ACVRL1突變。在他們的研究中，Park等人證明，無論是生理刺激還是環(huán)境刺激，如損傷，以及相應的基因缺失，都需要acvrl1缺陷的血管在成年小鼠內(nèi)演變成AVM。Zhu等人也通過CRISPR/ cas9介導的ACVRL1基因突變成功觸發(fā)成年小鼠AVMs的形成。雖然有其他的實驗模型存在，但這超出了本綜述的范圍來詳盡地介紹它們。然而，可以肯定的是，一些基因突變，加上適當?shù)沫h(huán)境因素，可能導致新生AVMs的發(fā)展。

來自幾個報道的案例研究和系列的證據(jù)表明，作為對損傷類型的適應反應，放療相關損傷觸發(fā)VEGF生成增加，這可能導致腦血管畸形的自發(fā)形成。雖然這些病變大部分是海綿狀血管瘤，但不能完全證明輻射也可以誘導AVMs的形成。我們相信立體定向放射外科后發(fā)生的腦血管適應性變化也可以誘導新生AVM所必需的夸張的（exaggerated）血管生成。

經(jīng)手術切除的腦實質(zhì)出血(IPH)的個體是新AVM可以在血腔中發(fā)生的無可辯駁的證據(jù)，而在相應區(qū)域不存在血管病變。我們傾向于考慮這些病例，尤其是因為術中影像學研究無法完全復制這些病例，至少在目前的技術下是如此。

癲癇發(fā)作具有雙重特征，一方面是腦AVMs的第二常見癥狀，另一方面可能是新生AVMs的產(chǎn)生因素。雖然我們不能否認癲癇可導致這些病變擴大的事實，但也不能完全否認先前存在的血管造影隱匿性腦血管畸形引發(fā)上述癲癇發(fā)作的可能性。

然而，最重要的是，所有新發(fā)AVMs的報告病例都有初始癥狀或預先存在的潛在病理。因此，我們很容易相信，此類患者的實際數(shù)量要高得多，然而，由于各種原因，許多患者在發(fā)生AVMs之前沒有接受調(diào)查。并不是所有患者都接受過初始DSA檢查，這可能是一個混雜因素，因為在這個病例中可能忽略腦動靜脈畸形的診斷。由于這些患者大多患有血管疾病，如煙霧病、出血性卒中、動脈瘤或其他所謂的先天性血管異常，發(fā)展為AVMs的易感因素無疑是存在的，需要第二次打擊的刺激才能使AVMs恰當?shù)?/span>出現(xiàn)(圖5)。

對“先天性AVM學說”改變的一個主要限制來自于新生病變的數(shù)量有限，這些大多在單一病例報告中發(fā)現(xiàn)。此外，雖然尚未完全了解AVM生長的確切病理生理機制，但仍有待推測。最近的一次國際神經(jīng)外科專家共識會議討論了AVMs是否應該被認為是先天性的或獲得性的。作者們一致認為，遺傳易感性不足以誘導AVM的形成，而且總是需要變量性的第二次打擊。盡管大多數(shù)腦AVMs患者存在KRAS基因突變，但某些體細胞突變在這些病變中頻率非常低。這本身就引起了人們的關注，即這些突變是否真的在AVMs發(fā)展中具有功能，或者它們是否可以被精確量化。作者承認的另一個局限性是本綜述的假設性質(zhì)。這源于這樣一個事實，即新生AVM極其稀少，而且圍繞其開發(fā)的數(shù)據(jù)也減少了。但是，我們希望在不久的將來對這項工作中提出的機制進行更充分的研究。

因此，我們提出，大腦動靜脈畸形可能在出生時就存在，并能夠演變或退化縮，或獲得，但存在預先存在的遺傳易感性。臨床、遺傳和動物研究之間需要存在聯(lián)系，以驗證這個假說。

結(jié)論:越來越多的證據(jù)表明，一些被發(fā)現(xiàn)的AVM在出生后的一段時間發(fā)生。雖然我們有理由相信它們在出生后也會出現(xiàn)，但我們離最終闡明它們的真實本性還有很長的路要走。因此，我們推斷，新生AVM是多變類型的“二次打擊（second hit）”的結(jié)果，如先前的顱內(nèi)出血或血管病變。AVMs的先天或后天特征可能對預后、出血風險以及短期和長期治療有很大的影響。

本文對目前文獻中所報道的新生腦動靜脈畸形進行系統(tǒng)綜述。雖然AVMs是一種罕見的病理現(xiàn)象，但卻是年輕患者顱內(nèi)出血最常見的原因。此外，由于從未接受過CT或MRI掃描的患者出現(xiàn)急性出血的病變被自動標記為先天性的，因此可能新生AVM破裂的真實數(shù)量并不具有代表性。

必須指出的是，所有新生AVM的診斷都是與先前相關的病理或損傷相結(jié)合的。如果不是這種情況，在后天獲得的AVMs的癥狀表現(xiàn)之前的影像學研究將是不必要的，這些血管病變的最初缺失也不能被記錄。有或沒有明顯潛在原因的癲癇發(fā)作、出血性或缺血性中風、不同嚴重程度的TBI、其他腦血管畸形或高血管腫瘤的患者應定期接受影像學篩查，其中更常包括DSA，以突出或排除新生AVM的形成。為了更充分地確定腦動靜脈畸形的先天或后天獲得特征，還需要進一步加以研究。