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原發(fā)性膜性腎?。≒MN）是成人腎病綜合征（NS）的主要原因之一，常交替使用大劑量皮質(zhì)類固醇和烷化劑或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的治療方法。貝利尤單抗是一種人 IgG1-k 單克隆抗體 B 淋巴細(xì)胞刺激抑制劑，已獲準(zhǔn)用于治療血清陽(yáng)性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），可降低疾病活性和自身抗體水平。 近來(lái)，來(lái)自英國(guó)的 Christine 等人發(fā)現(xiàn)貝利尤單抗治療可以降低磷脂酶 A2 受體抗體（PLA2R-Ab）并隨后減少蛋白尿，有望成為 PMN 的新型治療方法，結(jié)果發(fā)表于 Nephrol Dial Transplant 雜志。 該前瞻、開(kāi)放性的單臂藥物研究納入了 14 名支持療法（ACEis 和/或 ARBs）后>3 個(gè)月腎病范圍蛋白尿和 PLA2R-Ab 陽(yáng)性的 PMN 參與者，給予為期 2 年的貝利尤單抗單藥意向性治療（10 mg/kg/4 周）, 評(píng)估關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)（治療期間第 12、28、52、76、104 周和最后一次給藥后的 6 個(gè)月）的蛋白尿、PLA2R-Ab、白蛋白、膽固醇、IgG、eGFR、B 細(xì)胞亞群和藥代動(dòng)力學(xué)的變化。 蛋白尿及血 PLA2R-Ab 水平 11 名參與者完成了主要終點(diǎn)研究（第 28 周），其中 9 名完成了研究。第 28 周，蛋白尿較基線有 31% 的下降趨勢(shì)，從第 36 周開(kāi)始降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此后持續(xù)減少。血 PLA2R-Ab 第 12 周時(shí)下降具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，28 周時(shí)較基線減少了 73%，此后繼續(xù)下降到第 104 周的 4RU/mL，停藥后沒(méi)有蛋白尿及抗體復(fù)發(fā)。 第 28 周，無(wú)完全緩解（CR）者，有 1 名部分緩解（PR），在研究結(jié)束時(shí)，1/14 參與者達(dá)到了 CR，8/14 參與者在研究期間的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)達(dá)到了 PR。部分抗體反應(yīng)的中位時(shí)間為 16 周，完全抗體反應(yīng)的中位時(shí)間為 82 周，蛋白尿完全緩解的中位時(shí)間為 68 周。單個(gè)參與者蛋白尿和 PLA2R-Ab 分析表明，抗體濃度降低 50% 發(fā)生在蛋白尿緩解 50% 前至少 16 周。 血白蛋白、膽固醇及 IgG 和 eGFR 水平 在最后一次隨訪中所有參與者血白蛋白均達(dá)到正常水平，僅 1 名膽固醇水平未達(dá)正常，5 名血清 IgG 恢復(fù)正常，其余均表現(xiàn)出改善。水腫的發(fā)生率從基線時(shí)的 93% 降至最后一次給藥后 4 周的 60%。eGFR 從基線到第 104 周以及隨訪后的 6 個(gè)月均保持穩(wěn)定。 B 細(xì)胞參數(shù) 參與者之間存在差異，第 8 周時(shí)，幼稚 B 細(xì)胞（CD19+CD27-IgD+）的絕對(duì)數(shù)量顯著減少，至第 28 周，第 104 周時(shí)進(jìn)一步減少。第 8 和 28 周，記憶 B 細(xì)胞（CD19+CD27+）的絕對(duì)數(shù)量呈增加趨勢(shì)，第 104 周時(shí)返回基線，然后降至基線以下。貝利尤單抗治療后，活化的記憶 B 細(xì)胞比例從基線的 45% 降至第 28 周的 24%。 事后分析表明，幼稚 B 細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量減少的百分比與免疫效力之間存在顯著負(fù)相關(guān)，后者可能代表了參與者在第 28 周剩余的 PLA2R-Ab 水平，并且第 8 周和第 28 周 PLA2R-Ab 和幼稚 B 細(xì)胞減少百分比之間存在相關(guān)性（r = 0.64）。 藥代動(dòng)力學(xué) 貝利尤單抗的血清水平低于 SLE 患者，但隨著蛋白尿的緩解，其效應(yīng)與 SLE 參與者相似。本研究未評(píng)估最佳治療時(shí)間。 不良事件 所有參與者經(jīng)歷了不良事件（AE），感染最為常見(jiàn)，主要是上呼吸道感染，只有一例嚴(yán)重感染（蜂窩織炎）。四名參與者（29%）被認(rèn)為患有藥物相關(guān)的 AE，研究期間未發(fā)生死亡。一名參與者因 AE 而被撤用貝利尤單抗。 總結(jié) 將本研究和利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病評(píng)估（GEMRITUX）研究中基線時(shí) PLA2R 陽(yáng)性的參與者數(shù)據(jù)和在第 28 周時(shí) PLA2R Ab 的減少與進(jìn)行比較，顯示應(yīng)用貝利尤單抗時(shí) PLA2R Ab 和尿蛋白降低更快。 本研究首次證明貝利尤單抗單藥治療 PMN 可能會(huì)降低 PLA2R-Ab 和蛋白尿，并改善血清白蛋白，膽固醇和 IgG，其作用機(jī)制很可能是通過(guò)減少產(chǎn)生自身抗體的 B 細(xì)胞，因此避免了免疫抑制的藥物毒性，未來(lái)需要貝利尤單抗單獨(dú)或聯(lián)合其他療法用于 PMN 進(jìn)一步的研究。 |
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