【原】靶向c-Met：特泊替尼 vs 卡馬替尼 vs 賽沃替尼

醫(yī)藥魔方 2021-03-15

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c-Met即間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子，由Met基因編碼，屬于受體酪氨酸激酶（RTKs）家族成員，也叫肝細(xì)胞生長因子受體（HGFR）。c-Met具有酪氨酸激酶活性，與多種癌基因產(chǎn)物和調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)，參與細(xì)胞信息傳導(dǎo)，是細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移的重要因素。c-Met于1984年首次克隆，已被證明在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，c-Met的失調(diào)和過度活化在人類癌癥中已有報(bào)道，并與不良預(yù)后有關(guān)。

c-Met信號通路示意[1]

2020年，c-Met高選擇性抑制劑特泊替尼和卡馬替尼分別獲批上市，國內(nèi)進(jìn)展最快的是和記黃埔的賽沃替尼，于2020年6月提交上市申請，并被納入優(yōu)先審評，有望于2021年獲批上市。

特泊替尼vs賽沃替尼vs卡馬替尼（來源：醫(yī)藥魔方NextPharma）

鑒于賽沃替尼暫未上市和篇幅所限，賽沃替尼的臨床研究本篇暫不涉及，三款藥物的詳細(xì)臨床數(shù)據(jù)對比可參見文末表格。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)

c-Met突變作為NSCLC的驅(qū)動(dòng)因素在亞洲患者中較為常見。日本人群中，原發(fā)性Met擴(kuò)增在NSCLC腺癌中的發(fā)生率為4％~5％；中國人群中，原發(fā)性Met擴(kuò)增在NSCLC的發(fā)生率約為4.5％，在NSCLC腺癌的發(fā)生率稍高（5.5％）。

此外，c-Met基因擴(kuò)增還是NSCLC患者對EGFR-TKIs的原發(fā)性和獲得性耐藥的重要機(jī)制。作為HGF唯一已知受體，c-Met的過表達(dá)與不良的臨床預(yù)后相關(guān)，大約20％的獲得性耐藥患者具有c-Met擴(kuò)增。如下圖所示，無論患者選擇一線或二線使用三代EGFR-TKI，c-Met突變耐藥機(jī)制都占據(jù)更多的比例。

一/二線使用三代EGFR-TKI的耐藥機(jī)制[2]

藥物發(fā)現(xiàn)

新藥的發(fā)現(xiàn)并不總是充滿著“傳奇色彩”，更多的仍是一步步的驗(yàn)證。特泊替尼、卡馬替尼和賽沃替尼三款c-Met抑制劑中，可以推斷卡馬替尼和賽沃替尼是基于同類的苗頭化合物演變而來，特泊替尼則類似于ALK抑制劑中艾樂替尼，基于HTS篩選的差異化合物。

賽沃替尼和卡馬替尼發(fā)現(xiàn)歷程[3,4]

特泊替尼發(fā)現(xiàn)歷程[5]

雖然兩類分子的起源不同，但在c-Met蛋白晶體中的活性口袋一致，即作用于相同位點(diǎn)。而且，兩類分子可以實(shí)現(xiàn)較好的重疊，也存在相同的蛋白殘基作用力，如Tyr1230、Asp1222等。

兩類分子蛋白構(gòu)象圖[5]

臨床研究

克唑替尼、卡博替尼雖然也具有Met抑制作用，但都屬于多靶點(diǎn)抑制劑。特泊替尼（默克）是全球首個(gè)上市的高選擇性c-Met單一靶點(diǎn)抑制劑，于2020年3月在日本率先獲批上市，之后又于2021年2月獲得美國FDA批準(zhǔn)?？R替尼（諾華）緊隨其后成為全球第二款，于2020年5月獲得美國FDA首次批準(zhǔn)上市，2020年6月在日本獲批上市。

特泊替尼（VISION研究隊(duì)列A）

特泊替尼的上市基于VISION研究，在2021年1月召開的第21屆世界肺癌大會(huì)（WCLC2020）上，披露了多項(xiàng)VISION研究的更新數(shù)據(jù)。

VISION研究設(shè)計(jì)（來源：WCLC 2020，下同）

VISION研究是一項(xiàng)針對攜帶MET突變/擴(kuò)增、初治或經(jīng)治后進(jìn)展NSCLC患者開展的單臂Ⅱ期研究，允許腦轉(zhuǎn)移患者入組。共入組255例患者?；颊咧形荒挲g72歲，男性占比48.2%，其中有吸煙史患者47.5%，亞洲患者28.2%，ECOG評分主要為0和1。全人群分析顯示，特泊替尼的客觀緩解率（ORR）為44.7%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為8.9個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為11.1月。

VISION研究基線特征和療效

特泊替尼的上市主要基于VISION研究的隊(duì)列A，本次更新的數(shù)據(jù)顯示，ORR略有提高（44.7%），但無顯著性差異；初治和經(jīng)治患者mPFS分別為8.5個(gè)月和10.9個(gè)月。

VISION研究隊(duì)列A的療效數(shù)據(jù)

隊(duì)列A中，對于23例（15%）腦轉(zhuǎn)移患者，特泊替尼也展現(xiàn)了較好的治療效果，ORR略高于總?cè)巳簲?shù)據(jù)，達(dá)到47.8%；DOR為9.5個(gè)月。

VISION研究隊(duì)列A腦轉(zhuǎn)移患者的療效數(shù)據(jù)

安全性方面，常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE，≥10%）包括外周水腫（54.1%）、惡心（20.0%）、腹瀉（19.6%）、肌酐增加（17.6%）、低蛋白血癥（14.5%）等；其中，外周水腫多數(shù)為低級，較少導(dǎo)致停藥。TRAE導(dǎo)致的劑量降低、治療中斷和終止比例分別為：28%、35%和11%。

VISION研究安全性特征（右滑查看更多）

卡馬替尼（GEOMETRYmono-1研究隊(duì)列4/5b）

卡馬替尼的加速批準(zhǔn)主要基于GEOMETRY mono-1研究，該研究是一項(xiàng)Ⅱ期多中心隊(duì)列研究，共納入97例MET外顯子14跳躍突變、EGFR野生型和ALK陰性NSCLC患者，不包含有癥狀的CNS轉(zhuǎn)移患者。

基線特征方面，中位年齡為71歲（范圍：49-90歲）、男性占40％；體力狀態(tài)ECOG評分（PS）為0的占據(jù)24％、ECOG PS為1的75％；60％的患者從不吸煙，12%攜帶中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。上市資料顯示，一線患者的ORR達(dá)68%，mDOR為12.6個(gè)月；經(jīng)治患者的ORR為41%，mDOR為9.7個(gè)月。

GEOMETRYmono-1研究療效數(shù)據(jù)（來源：FDA）

卡馬替尼治療最常見的不良事件（≥20％）包括外周水腫、惡心、疲勞、嘔吐、呼吸困難和食欲下降。因AE導(dǎo)致的劑量降低、治療中斷和終止比例分別為：23%、54%和16%。51％的患者發(fā)生嚴(yán)重的不良事件，由于肺炎，一名患者發(fā)生了致命的不良反應(yīng)（0.3％）。

GEOMETRYmono-1研究安全性數(shù)據(jù)（來源：FDA ）

作為支持卡馬替尼加速批準(zhǔn)的GEOMETRYmono-1研究隊(duì)列4和隊(duì)列5b，2021年WCLC會(huì)議上披露了這兩個(gè)隊(duì)列的亞洲人群數(shù)據(jù)。

GEOMETRY mono-1研究隊(duì)列4/5b的設(shè)計(jì)和基線特征（右滑查看更多）

GEOMETRY mono-1研究的隊(duì)列4和隊(duì)列5b共納入20例亞洲患者，其中3例為初治。分析顯示，整體有效性數(shù)據(jù)與上市時(shí)提交的數(shù)據(jù)相似，但值得關(guān)注的是，亞洲患者（尤其初治患者）樣本量較小，臨床獲益仍需更多樣本量的進(jìn)一步驗(yàn)證。

GEOMETRYmono-1研究隊(duì)列4/5b的亞洲人群療效和安全性（右滑查看更多）

亞洲人群中，92.1%的患者報(bào)告任何等級的不良事件，≥3級的比例為46.1%；37例（48.7％）發(fā)生了嚴(yán)重不良事件。在所有等級的AE中，無論是否與治療相關(guān)，最常見導(dǎo)致停藥的AE（> 2％）在為肺炎（5.3％，4例患者）和組織性肺炎（2.6％，2例患者）；因治療相關(guān)的不良事件導(dǎo)致14例（18.4%）患者終止治療，肺炎和組織性肺炎各導(dǎo)致1例亞洲患者死亡。