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結(jié)核病 (tuberculosis, TB)，尤其是耐多藥結(jié)核?。ㄖ笇?duì)結(jié)核病治療一線藥物中兩個(gè)最有效藥物——異煙肼和利福平產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病形式），是當(dāng)今世界最重大的公共衛(wèi)生問題之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，中國每年新發(fā)結(jié)核病患者數(shù)量多達(dá)100萬，其中包括70000例耐多藥結(jié)核病患者。 結(jié)核桿菌 結(jié)核病的治療的一大特點(diǎn)是療程過長(zhǎng)，在標(biāo)準(zhǔn)短程化療的前2個(gè)月的強(qiáng)化期使患者的菌負(fù)荷量大大降低，轉(zhuǎn)為非傳染狀態(tài)，4～6個(gè)月的鞏固期主要是消除持留狀態(tài)的細(xì)菌以減少復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，至少6～8個(gè)月的療程使患者的依從性難以保證，進(jìn)而易導(dǎo)致耐藥性的發(fā)生。當(dāng)前用于結(jié)核病治療的藥物多為20世紀(jì)60年代之前獲批，品種少、選擇余地小、治療療程長(zhǎng)且不良反應(yīng)嚴(yán)重，針對(duì)耐多藥結(jié)核病的治療選擇則更是有限，開發(fā)毒性更少、使用更簡(jiǎn)單、價(jià)格更便宜的抗結(jié)核病藥物，是過去幾十年中，奮斗在結(jié)核病治療領(lǐng)域的科學(xué)工作者一直追求的目標(biāo)。 抗結(jié)核藥物的發(fā)展歷程 根據(jù)Pharmaproject數(shù)據(jù)庫和iBase/TAG2017年12月報(bào)道[1]，目前處于研發(fā)中的抗結(jié)核新藥主要有以下幾種，見表1。 表1 在研的抗結(jié)核新藥
貝達(dá)喹啉，屬于二芳基喹啉類抗生素，它能夠抑制結(jié)核分枝桿菌ATP（5'-三磷酸腺苷）合成酶，是一種具有全新作用機(jī)制的抗結(jié)核藥物。自2012 年 12 月，被美國 FDA 加速審批用于治療耐藥肺結(jié)核，已經(jīng)在美國、歐洲、日本先后上市。2016年12月，斯耐瑞（富馬酸貝達(dá)喹啉片）作為聯(lián)合治療的一部分，被SFDA批準(zhǔn)用于成人（≥18歲）耐多藥肺結(jié)核的治療，成為我國首次上市治療耐多藥肺結(jié)核的新藥。目前，全球不少臨床研究已將貝達(dá)喹啉作為治療方案的核心藥物。 在II期臨床實(shí)驗(yàn)所獲得的數(shù)據(jù)表明，對(duì)多種治療藥已產(chǎn)生抵抗性的患者使用貝達(dá)喹啉+標(biāo)準(zhǔn)藥物治療8周之后，48%的人痰培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性（SCC），而采用安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的對(duì)照組中，僅有9%的人痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。在標(biāo)準(zhǔn)的8周MDR-TB療法的基礎(chǔ)上，研究人員讓20位患者服用貝達(dá)喹啉，另外21位患者服用了安慰劑。結(jié)果顯示，大約一半服用貝達(dá)喹啉的患者被成功治愈，相比之下，安慰劑組只有約10%被治愈。
迪拉馬尼的作用機(jī)制是干擾結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的新陳代謝。該藥在體外對(duì)各類結(jié)核分枝桿菌菌株均具有很高的殺菌活性，其中包括耐一線抗結(jié)核藥（例如異煙肼和利福平）的菌株。目前，迪拉馬尼已獲得歐盟的上市批準(zhǔn)，在因耐藥或耐受性原因而無法組成有效治療方案的情況下，該藥可作為適當(dāng)聯(lián)合治療方案的一部分，用于成人耐多藥肺結(jié)核病患者的治療。 臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受迪拉馬尼片（100毫克，每日2次）聯(lián)合優(yōu)化背景療法（OBR）治療2個(gè)月的受試患者中，45.4%的患者實(shí)現(xiàn)了痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰（SCC），該指標(biāo)表明患者不再有傳染性；相比之下，在接受安慰劑聯(lián)合OBR治療的患者中，僅有29.6%的患者實(shí)現(xiàn)了SCC，前者比后者高53%，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 迪拉馬尼
PA-824屬于硝基咪唑類抗結(jié)核藥，具有抑制結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)和霉菌酸合成的雙重作用機(jī)制，對(duì)復(fù)制期和非復(fù)制期的結(jié)核桿菌均有效，尤其對(duì)鳥分枝桿菌復(fù)合菌群（MAC）有高度特異的抗菌活性。 PA-824 在2012年7月發(fā)表于《柳葉刀》的一項(xiàng)II期研究表明，以PA-824為核心的PaMZ方案（PA-824（Pa）、莫西沙星（moxifloxacin, M）以及吡嗪酰胺（pyrazinamide, Z））可在2周內(nèi)殺死患者體內(nèi)超過99%的結(jié)核桿菌[2]，更重要的是，它比現(xiàn)有療法快6倍，成本卻只是現(xiàn)有療法的十分之一，對(duì)于藥片的需求量也降低了三分之一。目前，TB Alliance正進(jìn)行PaMZ方案在全球多個(gè)研究點(diǎn)的III 期臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)其療效；復(fù)星醫(yī)藥的PA-824制劑被SFDA批準(zhǔn)用于肺結(jié)核的臨床試驗(yàn)。 PA-824相關(guān)制劑和療法如果研制成功，有可能成為縮短療程具有良好臨床應(yīng)用前景的新型藥物，無論是從患者角度還是衛(wèi)生系統(tǒng)角度而言，將對(duì)結(jié)核病的治療和控制產(chǎn)生巨大的影響。 參考資料： [1] A. Maxmen, TBdrugs chalk up rare win, Nature, 487 (2012) 413-414. [2] A.H. Diacon, R. Dawson, F.V. Groote-Bidlingmaier, G. Symons, A.Venter, P.R. Donald, C.V. Niekerk, D. Everitt, H. Winter, P. Becker, 14-daybactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazinamide, and moxifloxacincombinations: a randomised trial, Lancet, 380 (2012) 986-993. 聲明：轉(zhuǎn)載請(qǐng)務(wù)必注明本文來源及作者。 |
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