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許多合成的同學(xué)在畢業(yè)找工作時，對新藥合成及仿制藥合成部門的區(qū)分不是很明確，很多人抱著“反正一樣做化學(xué)實(shí)驗(yàn)”的心態(tài)隨便就做出選擇。筆者自身也是，在畢業(yè)之前不明就里，畢業(yè)之后在仿藥合成部門工作了數(shù)月，面對新藥合成同事,“仿藥那幫人每天那幾個相同的實(shí)驗(yàn)來回?fù)v鼓，有啥意思？”類似種種的鄙視竟無言以懟！的確，大多數(shù)時候我們和新藥的同事一樣在實(shí)驗(yàn)室搖著瓶瓶罐罐，但仿藥合成與新藥合成又有許多不同的地方，以下就我自己對仿藥合成的大致理解做下梳理，以幫助有興趣的童鞋加深對這個職業(yè)的認(rèn)識。 仿制藥的合成研發(fā)，主要涉及到的工作分為六大塊-項目立項、文獻(xiàn)調(diào)研、路線選擇、小試優(yōu)化、放大驗(yàn)證、中試放大、注冊申報 1項目立項 1. 要弄清楚申報的對象范圍及策略； 2. 原研廠家是誰及其上市情況； 3. 國內(nèi)外仿制藥同行有哪些； 4. 專利情況及是否到期。 此階段的資料一定要查的全面，切不可草率行事，稍有遺漏可能對日后的工作帶來極大的障礙，筆者就參與過項目立項開展數(shù)月之后，突然開會通知項目立即停止，因?yàn)樵撍庍m應(yīng)癥專利還有10年才到期，因?yàn)橐粋€人的小失誤造成幾個月的付出泡了湯，心中頓時萬千草泥馬奔騰而過…… 2文獻(xiàn)調(diào)研 1. 查全并總結(jié)已報道的工藝路線； 2. 對比各路線優(yōu)缺點(diǎn)，確定3條以上的有實(shí)施價值的工藝路線； 3. 確定API目前的市場價格及供應(yīng)商所用路線； 4. 確定API成本目標(biāo)； 5. 確定法律訴訟風(fēng)險最低的晶型、上市晶型及最穩(wěn)定的晶型。 對晶型的研究要及早進(jìn)行，若原研有晶型專利，那就參考原研晶型；若原研未有晶型報道而又無法從參比制劑中分析出原研晶型，此時要盡快得到API做晶型篩選、各晶型穩(wěn)定性及溶解曲線考察并討論能否確定晶型，否則項目有狗die的風(fēng)險。 3路線選擇，確定路線 1. 獲得篩選各路線的優(yōu)缺點(diǎn)； 2. 確定一條相對質(zhì)量可控、工藝流暢、成本低的路線； 3. 對路線進(jìn)行專利侵權(quán)情況及可專利性評估； 4. 獲得每步中間體及API的結(jié)構(gòu)確證； 5. 獲得一批符合藥典的API。 此階段要注意，可能原研專利路線不是原研的生產(chǎn)路線，采用原研路線無論如何也無法做到放大生產(chǎn)。 4小試優(yōu)化 1. 獲得每步反應(yīng)的最佳參數(shù)； 2. 歸屬每步反應(yīng)雜質(zhì)，包括產(chǎn)生原因、純化去向等； 3. 確定溶劑回收套用方案及三廢處理方案； 4. 進(jìn)行耐受性實(shí)驗(yàn)獲得雜質(zhì)變化情況，確定反應(yīng)控制關(guān)鍵參數(shù)； 5. 確定晶型制備穩(wěn)定工藝； 6. 計算API小試成本； 7. 與分析部門協(xié)作確定好中控方法、取樣方法、溶液耐受性、API的包裝方案等。 小試優(yōu)化基本是程序化的，所有項目優(yōu)化思路大同小異，是降成本還是規(guī)避專利，根據(jù)目標(biāo)不同，策略也不同，往往無法做到兩全其美。相對于工藝研究，雜質(zhì)的研究、質(zhì)量的控制更耗時耗力，雜質(zhì)問題往往從工藝開發(fā)就開始，到注冊申報再到放大生產(chǎn)貫穿到項目的始終，像打地鼠一樣消滅不凈、層出不窮…… 5公斤級放大 1. 驗(yàn)證工藝穩(wěn)定性； 2. 補(bǔ)充雜質(zhì)檔案； 3. 計算API成本。 公斤級的目的是為了驗(yàn)證工藝的穩(wěn)定性，因此本階段應(yīng)盡可能的收集反應(yīng)數(shù)據(jù)，同時查找放大時可能存在的工藝、操作及安全問題，為進(jìn)一步放大做指導(dǎo)。 6中試放大 1.協(xié)調(diào)安排人員、物料、設(shè)備； 2.中試放大驗(yàn)證工藝； 3.注冊批生產(chǎn)； 4.生產(chǎn)批及問題批處理 中試放大由于人員、設(shè)置、操作、文件等相對于小試及公斤級更加復(fù)雜，而且項目走到這里領(lǐng)導(dǎo)的期許也讓你壓力山大，往往讓人感覺風(fēng)聲鶴唳、草木皆兵！本以為籌備萬全、枕戈待旦，然而總是能碰到奇奇怪怪的問題，比如設(shè)備突然停機(jī)、管道殘留污染、物料被其他項目挪用、工人誤把產(chǎn)品相放入廢液槽……說多了都是淚！ 7注冊申報 1. 配合法規(guī)部門提供資料及進(jìn)行申報資料的撰寫； 2. 缺陷答復(fù)，補(bǔ)充相關(guān)實(shí)驗(yàn)。 此時圍繞著申報資料的撰寫有很多數(shù)據(jù)需要檢查，很多實(shí)驗(yàn)需要補(bǔ)充。針對法規(guī)人員的問題，均要一一詳細(xì)解答和論證。面對法規(guī)人員提出的“無理”要求有時候也需要據(jù)理力爭，因?yàn)橛行┕ぷ骱髞碜C明確實(shí)是多余的。 根據(jù)仿制藥類型的不同的，整個化學(xué)原料藥從立項到申報所需要的時間差別巨大，就我自己身邊的情況來看，有一年完成注冊批的，有七年完成注冊批的……時間長短，不一而足。的確，仿制藥合成接觸的反應(yīng)類型不似新藥豐富，但從這整個流程來看仿制藥前前后后涉及部門較多，對于個人來說既要有扎實(shí)的有機(jī)合成知識，還要熟悉專利、化學(xué)分析、車間GMP、注冊法規(guī)；既要能看得懂晦澀的文獻(xiàn)，還要扛得起試劑桶；既要能跟專家學(xué)者交流學(xué)術(shù)，又要能和車間工人講葷段子……這就是我們，被稱為“合成民工”的制藥人！ 聲明：轉(zhuǎn)載請務(wù)必注明本文來源及作者。 |
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