自從氟化類固醇藥物和藥物5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）批準上市以來，含氟藥物變得越來越常見。氟原子的特殊性質(zhì)常常用來改善化合物的代謝穩(wěn)定性，物理性質(zhì)，生物利用度，配體-受體間的相互作用及其選擇性等性質(zhì)。氟原子究竟在藥物分子設(shè)計中具有哪些作用呢？來自牛津大學(xué)和默克的科研人員對此進行了總結(jié)。

氟和三氟甲基

作為最小和電負性最強的的鹵素，氟常用來取代氫原子。但是氟原子要比氫原子大，其范德華半徑和電負性更接近與氧。三氟甲基體積是甲基的兩倍大，比異丙基略大（見Table. 2）。在藥物分子設(shè)計中，常常氟(或三氟甲基)取代氫或者氧能夠保持化合物的活性同時卻擁有不同的物理性質(zhì)

氟原子強烈的吸電性能夠影響臨近基團的酸性。如Table 3.

應(yīng)用案例

化合物中pKa的改變可改變化合物的眾多藥理性質(zhì)，包括物化性質(zhì)（溶解度，log D),親和性（活性和選擇性），ADME和安全性一系列性質(zhì)。下面先舉例說明說明氟在藥物設(shè)計中的案例。

氟西?。‵luoxetine，商品名Prozac，F(xiàn)ig. 1），迄今為止應(yīng)用最為廣泛抗抑郁藥物。研究表明，抑郁與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)五羥色胺的低水平有關(guān)，作為一種5-HT攝取抑制劑，氟西汀能夠選擇性抑制5-HT的重攝取，促進遞質(zhì)活化受體。構(gòu)效關(guān)系表明，分子結(jié)構(gòu)中對位三氟甲基的引入能夠?qū)⒒衔锏囊种苹钚裕ㄅc無三氟甲基取代相比）提高六倍，研究人員認為這可能與三氟甲基的立體結(jié)構(gòu)有利于該結(jié)構(gòu)化合物與5-HT的轉(zhuǎn)運體結(jié)合。

Fig. 2 紅霉素與氟紅霉素

紅霉素（Erythromycin, Fig. 2）是一種廣泛用于各種致病性細菌感染的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，尤其是適用于對青霉素過敏的患者。紅霉素因其容易在胃潰瘍條件下分解，故不能用于幽門螺旋桿菌感染的治療。為了提高該類結(jié)構(gòu)在酸性條件下的穩(wěn)定性，研究人員僅僅在紅霉素結(jié)構(gòu)中引入了一個氟原子得到氟化的紅霉素-氟紅霉素（Flurithromycin）在酸性條件下的穩(wěn)定性提高，相較于紅霉素具有更高的生物利用度和更長半衰期。

依法韋侖（Efavirenz，F(xiàn)ig.4）一種用于HIV 感染后無有效治療藥物時非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，通過抑制病毒的復(fù)制發(fā)揮療效。基于依法韋侖的聯(lián)合用藥是目前對抗逆轉(zhuǎn)錄病毒最有效也是適用范圍最廣泛的方法。構(gòu)效關(guān)系表明，手性中心上的三氟甲基能夠降低環(huán)酰胺的pKa,易于化合物與目標蛋白氫鍵的形成，這對于活性的發(fā)揮具有重要的作用。