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編者按：為了解腦出血診斷與治療最新進展，《中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志》編輯部邀請四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科游潮教授于 2021 年第 2 期組織刊出“腦出血研究進展”專題，根據(jù)國際上最新臨床研究結(jié)果就腦出血相關(guān)熱點問題，包括腦出血血壓管理、腦出血后血腫擴大機制及預(yù)防措施等進行探討，以及對腦出血損傷機制等部分最新基礎(chǔ)研究進展進行匯總，以促進我國腦出血診斷與治療進一步科學(xué)化和規(guī)范化。 本期專題重點聚焦自發(fā)性腦出血，自發(fā)性腦出血是出血性卒中的兩大類型之一，分類繁多，病因復(fù)雜，我國以高血壓腦出血最為常見，國外文獻多將其描述為原發(fā)性腦出血。高血壓腦出血是排除性診斷，需排除血管結(jié)構(gòu)性疾?。ㄈ顼B內(nèi)動脈瘤、顱內(nèi)動?靜脈畸形和海綿狀血管畸形等）引起的繼發(fā)性腦出血。 原發(fā)性腦干出血是高血壓腦出血中病殘率和病死率最高的亞型，是否手術(shù)治療在東西方國家存在明顯不同，甚至截然相反，文化差異發(fā)揮重要作用，其中，歐美等西方國家更注重生活質(zhì)量，加上醫(yī)療保險制度的限制，不能接受術(shù)后患者長期昏迷、臥床等低生活質(zhì)量的生存狀態(tài)；亞洲國家則在挽救患者生命方面做出諸多努力，認為生存才有機會談生活質(zhì)量。 我國在原發(fā)性腦干出血的手術(shù)治療方面積累了大量臨床經(jīng)驗，明確證實了外科手術(shù)在挽救患者生命中的作用，手術(shù)方式包括傳統(tǒng)開顱血腫清除術(shù)、立體定向穿刺抽吸引流術(shù)和內(nèi)鏡輔助血腫清除術(shù)。手術(shù)方式的選擇根據(jù)患者病情、醫(yī)療中心條件和術(shù)者經(jīng)驗。 特別強調(diào)一點，“微創(chuàng)”是一種理念，無關(guān)手術(shù)方式和手術(shù)切口，達到手術(shù)目的同時對腦組織損傷最小的治療即為微創(chuàng)治療。關(guān)于手術(shù)時機仍缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，根據(jù)臨床經(jīng)驗以及血腫對腦組織的持續(xù)毒性作用機制，發(fā)病 24 小時內(nèi)予以手術(shù)治療的效果優(yōu)于晚期手術(shù)?？傮w來說，目前尚無任何一種治療方式可以明確改善高血壓腦出血患者神經(jīng)功能，需進一步尋找最佳的外科治療適應(yīng)證。 摘要 原發(fā)性腦干出血是全部腦出血類型中預(yù)后最差的亞型。目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準，主要依靠高血壓病史、臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點，同時排除腦血管結(jié)構(gòu)性病變和瘤卒中。其治療仍存爭議，歐美國家主張保守治療，亞洲包括中國、韓國和日本等國家則在外科手術(shù)治療方面進行了大量研究。目前原發(fā)性腦干出血的研究進展緩慢，主要缺乏高質(zhì)量的臨床研究，未來希望通過多中心隊列研究或隨機對照試驗進一步明確最佳治療方案。 原發(fā)性腦干出血（PBSH），國內(nèi)通常稱之為高血壓腦干出血，主要發(fā)生于腦橋，故歐美國家亦稱其為原發(fā)性腦橋出血。原發(fā)性腦干出血占全部自發(fā)性腦出血的 6% ~ 10%，是預(yù)后最差的出血性卒中類型，病死率約 65%，出血部位和出血量不同，病死率亦有差異，絕大多數(shù)患者神經(jīng)功能預(yù)后極差。 本文簡要回顧原發(fā)性腦干出血的診斷與治療歷史，總結(jié)治療現(xiàn)狀特別是目前頗具爭議的外科治療方法，并展望未來可能的治療前景。 一、診斷與治療歷史 腦干出血一詞最早由 Cheyne 和 Underwood于1812 年首次在《腦卒中與嗜睡》一文中描述，此后鮮有文獻報道。至 1932 年，Dandy 方報告首例原發(fā)性腦干血腫患者。 1939 年，K?rnyey詳細描述 1 例腦橋出血患者發(fā)病、病死、尸檢的完整過程。此后30 余年陸續(xù)有文獻報道相似病例。1973 年，羅馬尼亞神經(jīng)外科醫(yī)師 Arseni 和 Staneiu報告 2 例原發(fā)性腦干血腫患者并回顧總結(jié)此前的全部 11 例相似病例，提出原發(fā)性腦干血腫與腦干出血的鑒別診斷要點，即腦干血腫局限，發(fā)病緩慢，以偏癱、面癱和輕度意識障礙為主要表現(xiàn)；腦干出血發(fā)病急驟，進展迅速，主要表現(xiàn)為昏迷、高熱、呼吸障礙、四肢癱等。 他們認為，之所以強調(diào)原發(fā)性腦干血腫與腦干出血鑒別診斷的重要性，是因為二者的治療方法截然不同，腦干血腫以外科手術(shù)治療為主，腦干出血則應(yīng)予以內(nèi)科保守治療。 Arseni 和 Staneiu提出的腦干出血即是原發(fā)性腦干出血的雛形。直至 1988 年，Mangiardi 和 Epstein才將原發(fā)性腦干出血與其他腦干出血性疾病準確區(qū)別，并定義“原發(fā)性腦干出血”為發(fā)生于老年患者的彌漫性腦干出血性疾病，伴有嚴重且不可逆性神經(jīng)功能障礙，病死率極高（約 65%），并特別指出該病常伴有系統(tǒng)性高血壓，需與腦干海綿狀血管畸形相鑒別。 CT 技術(shù)問世前腦干出血的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，腦室造影和經(jīng)頸內(nèi)動脈腦血管造影可輔助診斷，但難以將原發(fā)性腦干出血與腦干海綿狀血管畸形、隱匿性腦血管畸形等引起的繼發(fā)性腦干出血相鑒別。 迄今尚無通用的原發(fā)性腦干出血診斷標準，以下幾項可供參考： （1）存在明確的高血壓病史。 （2）發(fā)病急驟，多數(shù)患者有明顯的意識障礙，可資與腦干海綿狀血管畸形相鑒別，后者主要表現(xiàn)為腦神經(jīng)功能障礙，而意識障礙并不明顯。這是由于兩種疾病的發(fā)病機制不同，原發(fā)性腦干出血系穿支動脈破裂所致，出血對周圍腦干組織包括網(wǎng)狀激活系統(tǒng)呈破壞性損傷，可導(dǎo)致明顯的意識障礙；腦干海綿狀血管畸形破裂出血系畸形團內(nèi)血竇出血，周圍有瘤壁緩沖，故出血對周圍腦干組織呈膨脹壓迫作用，臨床癥狀較輕。 （3）CT 上原發(fā)性腦干出血通常貫穿腦干橫徑，呈長梭形或不規(guī)則形彌漫性出血；腦干海綿狀血管畸形多呈規(guī)則圓形或橢圓形。 （4）僅依靠臨床癥狀或單純血腫形態(tài)難以鑒別診斷原發(fā)性與繼發(fā)性腦干出血，需行 CTA 或 DSA 排除結(jié)構(gòu)性腦血管病，行 MRI增強掃描排除瘤卒中。 CT 技術(shù)應(yīng)用于臨床之前，原發(fā)性腦干出血以內(nèi)科保守治療為主，包括密切監(jiān)測生命體征，維持呼吸道通暢，積極降壓，糾正中樞性高熱，預(yù)防肺部感染、消化道出血和靜脈血栓等。CT 可以準確定位腦干出血部位和大小，為外科手術(shù)治療提供了基本條件。同時，基于 CT 的立體定位系統(tǒng)的發(fā)展，為術(shù)中定位腦干出血奠定了基礎(chǔ)。由于腦出血主要見于亞洲人群，特別是東亞國家如日本和韓國等，故原發(fā)性腦干出血的外科治療起源于上述兩個國家。 1989 年，日本學(xué)者 Takahama 等首次采用基于 CT的立體定向系統(tǒng)穿刺抽吸治療原發(fā)性腦干出血，開創(chuàng)外科手術(shù)治療的先河。此后較長一段時間，CT 立體定向穿刺抽吸成為原發(fā)性腦干出血的主要外科治療方法。1998 年，韓國學(xué)者 Hong 等對 13 例重型腦橋出血患者行開顱手術(shù)，發(fā)現(xiàn)發(fā)病 24 小時內(nèi)行外科手術(shù)效果欠佳，發(fā)病后 6 ~ 20 天予以外科手術(shù)則對部分內(nèi)科保守治療期間病情惡化的患者有效，使得顯微鏡下開顱血腫清除術(shù)成為原發(fā)性腦干出血治療的另一種選擇。與立體定向穿刺抽吸相比，開顱手術(shù)血腫清除更徹底、止血更及時、術(shù)后再出血可能性更小，但對術(shù)中腦組織保護和顯微鏡下操作的要求更高。 二、外科治療現(xiàn)狀 1. 適應(yīng)證 1992 年，Chung 和 Park根據(jù)血腫波及區(qū)域?qū)⒃l(fā)性腦干出血分為 4 種類型，即單側(cè)被蓋型、基底被蓋型、雙側(cè)被蓋型和巨大型（占據(jù)腦干基底部和被蓋部），生存率分別為 94.1%、26.1%、14.3% 和 7.1%。2017 年 ，國 內(nèi) Huang 等，在 Stroke發(fā)表新的腦干出血預(yù)后評分系統(tǒng)，根據(jù)血腫量和意識狀態(tài)評分，其中血腫量 < 5 ml為 0、5 ~ 10 ml為 1、>10 ml 為 2，Glasgow 昏迷量表（GCS）評分 8 ~ 15 為 0、5 ~ 7 為 1、3 ~ 4 為 2，總評分 0、1、2、3 和 4 的患者發(fā)病后 30 天病死率分別為 2.7%、31.6%、42.7%、81.8% 和100%。 由此可見，對于巨大型腦干出血或腦干出血嚴重程度評分 > 2 的重型患者，內(nèi)科保守治療病死率 極 高 ，此 類 患 者 是 外 科 手 術(shù) 的 主 要 目 標 人 群 。 Shrestha 等提出原發(fā)性腦干出血的具體手術(shù)指征：（1）血腫量 > 5 ml，血腫相對集中。（2）GCS 評分 <8，伴進行性神經(jīng)功能障礙。（3）生命體征不平穩(wěn)，特別是需呼吸機輔助通氣的患者。 2. 文化差異 東西方文化中對生命的看法存在顯著差異，直接導(dǎo)致原發(fā)性腦干出血外科手術(shù)有明顯的地域差異。歐美國家的普遍觀點是，術(shù)后重殘或植物狀態(tài)生存無論是對患者自身還是家屬都是極高的精神和經(jīng)濟負擔(dān)，不能接受這樣的臨床預(yù)后，故幾乎不施行外科手術(shù)治療。2015 年，美國心臟協(xié)會（AHA）/美國卒中協(xié)會（ASA）制定的《自發(fā)性顱內(nèi)出血治療指南》明確不支持腦干出血后采取 外科手術(shù)治療。 我國自 20 世紀 90 年代末期開始開展腦干出血外科治療，最初僅在大城市的大型醫(yī)療中心開展，后基層醫(yī)院也嘗試開展，逐漸得到普及。經(jīng)檢索，2000 年后關(guān)于原發(fā)性腦干出血外科手術(shù)治療的中文文獻有近百篇，內(nèi)容涉及微侵襲治療方式、手術(shù)入路、手術(shù)療效和手術(shù)后并發(fā)癥等，以及術(shù)中電生理學(xué)監(jiān)測、機器人輔助定位、內(nèi)鏡、下清除血腫、圍手術(shù)期監(jiān)測和術(shù)中醫(yī)護配合等，內(nèi)容全面，在降低病死率方面療效確切。 3. 手術(shù)方式 顯微鏡下開顱血腫清除術(shù)治療原發(fā)性腦干出血具有較多優(yōu)勢，可在直視下最大限度一次性清除血腫，觀察活動性出血并予以確切止血，同時一并清除破入第四腦室的血腫，使腦脊液循環(huán)通暢，盡可能避免二次手術(shù)導(dǎo)致的繼發(fā)性腦積水。腦干出血常見手術(shù)入路包括經(jīng)枕下后正中入路、乙狀竇后入路和顳下入路。經(jīng)枕下后正中入路通常用于腦橋被蓋型血腫，尤其適用于破入第四腦室者，咬除枕骨大孔和部分寰椎后弓，敞開枕大池，充分釋放腦脊液，降低顱內(nèi)壓，切除部分小腦下蚓部，顯露第四腦室，清除腦室內(nèi)血腫后可在顯微鏡下觀察到血腫突破腦干處破口。經(jīng)顳下入路適用于偏中腦的出血、向丘腦擴展的血腫，手術(shù)重點是顯露血腫，通過改變體位、釋放腦脊液和切開天幕等避免牽拉顳葉，術(shù)中應(yīng)注意保護 Labbe 靜脈和滑車神經(jīng)。2011 年，韓國 Jang 等報告迄今病例數(shù)最大的原發(fā)性腦干出血外科手術(shù)病例對照研究，共 86 例患者行立體定向穿刺抽吸術(shù)、開顱血腫清除術(shù)或單純腦室外引流術(shù)，結(jié)果顯示，外科手術(shù)可降低發(fā)病后 30 天病死率，但無法改善發(fā)病后 90 天神經(jīng)功能預(yù)后，但由于該項研究納入單純腦室外引流術(shù)患者，故手術(shù)療效受一定程度的影響。 2019 年，Lan 等回顧分析 2005-2015 年共 286 例重型高血壓 腦 干 出 血 患 者 的 臨 床 治 療 資 料 ，其 中 46 例（16.08%）行開顱血腫清除術(shù)、240 例（83.92%）行內(nèi)科保守治療，平均隨訪 4.5 年，結(jié)果顯示，開顱組和保 守 組 患 者 病 死 率 為 30.43%（14/46）和 70.42%（169/240）、植 物 狀 態(tài) 生 存 率 為 4.35%（2/46）和2.50%（6/240）、重 殘 率 為 32.61%（15/46）和 13.75%（33/240）、中 殘 率 為 19.57%（9/46）和 7.92%（19/240）、功 能 良 好 率 為 13.04%（6/46）和 5.83%（14/240）；進一步亞組分析顯示，發(fā)病 6 小時內(nèi)即予外科手術(shù)的患者神經(jīng)功能預(yù)后優(yōu)于發(fā)病后 6 小時手術(shù)的患者，表明開顱血腫清除術(shù)可以顯著降低患者病死率，改善神經(jīng)功能預(yù)后。 立體定向穿刺抽吸術(shù)是腦干出血的另一種重要手術(shù)方式。隨著立體定位技術(shù)的發(fā)展，血腫定位更加精準，加之尿激酶等溶血酶的應(yīng)用，使血腫清除率顯著提高，且操作簡便、耗時短、臨床易推廣，成為我國腦干出血的主要治療方式。 張建民教授團隊采用影像學(xué)軟件三維重建血腫，充分利用血腫擴大形成的自然通道，避開重要神經(jīng)傳導(dǎo)束和神經(jīng)核團密集區(qū)，個體化設(shè)計手術(shù)路徑，并通過路徑規(guī)劃上最大偏轉(zhuǎn)角的評估，準確清除各個方向的不規(guī)則血腫，從而實現(xiàn)術(shù)中無牽拉、無電灼，將醫(yī)原性損傷盡可能降至最低，共納入47 例原發(fā)性腦干出血患者，均行立體定向精準穿刺抽 吸 術(shù) ，術(shù) 后 1 個 月 隨 訪 時 死 亡 7 例 ，病 死 率 為14.89%，表明立體定向穿刺抽吸術(shù)可以有效降低原發(fā)性腦干出血患者的病死率。 近年有 3D 打印技術(shù)應(yīng)用于原發(fā)性腦干出血的報道，Wang 等共納入 6 例腦干出血患者，在 3D 打印導(dǎo)航技術(shù)的引導(dǎo)下行血腫穿刺抽吸術(shù)，結(jié)果顯示，所有穿刺導(dǎo)管均準確位于血腫腔內(nèi)，術(shù)后療效滿意，高熱和呼吸障礙癥狀均改善。 三、問題及展望 原發(fā)性腦干出血發(fā)病率較低，難以在短期內(nèi)收集大樣本的手術(shù)資料。腦干出血患者病情嚴重，部分患者因快速的腦干功能衰竭未及時就診即已死亡，即使是住院患者，由于生命體征不穩(wěn)定，常需呼吸和循環(huán)支持，手術(shù)風(fēng)險大、手術(shù)并發(fā)癥多、治療時間長、費用昂貴，故多數(shù)選擇內(nèi)科保守治療，因此，原發(fā)性腦干出血的手術(shù)療效評估尚缺乏大樣本、高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。 國內(nèi)外關(guān)于原發(fā)性腦干出血外科手術(shù)的研究均存在明顯的局限性：（1）均為回顧性研究，選擇偏倚明顯。（2）病例數(shù)相對較少，統(tǒng)計效能較差，結(jié)論不能令人信服。（3）各醫(yī)療中心手術(shù)操作和術(shù)后重癥救治水平差異較大，療效迥異。因此，將原發(fā)性腦干出血手術(shù)治療經(jīng)驗轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)以及進一步將數(shù)據(jù)升級為證據(jù)尚有較長的路要走。 原發(fā)性腦干出血的預(yù)后影響因素眾多，其中，預(yù)后不良因素包括早期昏迷、呼吸機輔助通氣、血腫量較大（> 5 ml）、巨大型血腫（波及基底部和被蓋部）等；預(yù)后良好預(yù)測因素包括小型血腫、血腫呈單側(cè)被蓋型。原發(fā)性腦干出血外科手術(shù)后的預(yù)后預(yù)測具有重要意義，術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測可以預(yù)測運動和意識的恢復(fù)程度，例如，神經(jīng)電生理監(jiān)測過程中運動誘發(fā)電位（MEP）通過監(jiān)測運動通路的完整性以預(yù)測術(shù)后運動功能；體感誘發(fā)電位（SEP）在預(yù)測意識障礙轉(zhuǎn)歸方面具有較高的參考價值。 原發(fā)性腦干出血發(fā)病率相對較低，約占全部腦出血的5%，且手術(shù)療效與多種因素有關(guān)（包括手術(shù)時機和手術(shù)入路等），因此臨床開展大樣本的病例對照研 究十分困難；而基礎(chǔ)研究是臨床診療新技術(shù)發(fā)展的基礎(chǔ)，通過構(gòu)建腦干出血動物模型，探討手術(shù)時機和手術(shù)入路，可以從術(shù)后影像學(xué)（如超場強 MRI評估腦干白質(zhì)纖維束損傷恢復(fù)、腦干體積改變等）、組織病理學(xué)（如腦干神經(jīng)元缺失程度）和行為學(xué)（如運動、感覺、認知和記憶功能）等多角度評估手術(shù)療效，以為臨床研究指明方向。 基于一些探索性回顧性研究，我國學(xué)者制定了首部原發(fā)性腦干出血治療指南并于 2020 年發(fā)表在J Neurorestoratol，對基層醫(yī)師有一定的指導(dǎo)意義。但針對外科手術(shù)治療的研究仍應(yīng)進一步深入，首先，提供高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以證實高血壓腦干出血的外科手術(shù)是安全、有效的；其次，學(xué)習(xí)國外少見病的研究模式，聯(lián)合有資質(zhì)的醫(yī)療中心成立中國高血壓腦干出血外科治療協(xié)作小組，設(shè)計前瞻性試驗，納入大樣本病例，與內(nèi)科保守治療進行對照，以評估手術(shù)的有效性和安全性。 綜上所述，原發(fā)性腦干出血患者較其他部位腦出血患者發(fā)病年齡小，高峰發(fā)病年齡 40 ~ 60 歲。 無論內(nèi)科保守治療還是外科手術(shù)治療，神經(jīng)功能預(yù)后均較差，因此對于此類危害大且無確切治療方法的疾病，預(yù)防即顯得尤為重要。通過積極篩查腦干出血危險因素，及早診斷和控制高血壓、糖尿病等以預(yù)防腦干出血，具有重要臨床意義。 本論文雜志官網(wǎng)原文下載鏈接：  神外前沿 E-mail：gouxinyu@neurochn.com;值班微信zhizixiaobian; |
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