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骨關(guān)節(jié)炎（OA）是最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)疾病，與年齡高度相關(guān)。該疾病的特征是軟骨細(xì)胞行為的改變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)水解酶（例如基質(zhì)金屬蛋白酶13（MMP13））的產(chǎn)生增加，從而導(dǎo)致軟骨損傷和關(guān)節(jié)功能喪失。但是，有研究指出可能導(dǎo)致OA的其他途徑，其中包括機(jī)械磨損，骨骼變化和軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的變化。軟骨細(xì)胞行為的變化，例如肥大標(biāo)志物的表達(dá)和基質(zhì)鈣化，通常類似于長(zhǎng)骨生長(zhǎng)板肥大層中觀察到的現(xiàn)象，但也有其他表型變化的報(bào)道。最近有研究報(bào)道通過(guò)恢復(fù)保護(hù)性G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)抑制G蛋白偶聯(lián)受體激酶2（GRK2）在其他疾病中的治療功效。但是，尚不清楚GPCR-GRK2途徑在OA中的作用。 基于此，來(lái)自賓夕法尼亞州立醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)院骨科和康復(fù)科骨科研究與轉(zhuǎn)化科學(xué)中心Fabia Kamal教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，報(bào)道了在外科手術(shù)OA小鼠模型中，使用經(jīng)過(guò)重新設(shè)計(jì)的美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的抗抑郁藥帕羅西汀，在軟骨細(xì)胞中進(jìn)行了遺傳性GRK2缺失或藥理學(xué)抑制作用。GRK2的缺失和抑制都阻止了CH，減輕了OA的進(jìn)展并促進(jìn)了軟骨的再生。用培養(yǎng)的人OA軟骨進(jìn)行的輔助實(shí)驗(yàn)證實(shí)了帕羅西汀減輕CH和軟骨降解的能力。相關(guān)研究成果以“Paroxetine-mediated GRK2 inhibition is a disease-modifying treatment for osteoarthritis”為題，在線發(fā)表在《Science Translational Medicine》雜志上。  調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞肥大樣變化的因子有很多，這些因子大多數(shù)是由這些軟骨細(xì)胞產(chǎn)生的。經(jīng)歷肥大樣變化的軟骨細(xì)胞產(chǎn)生許多蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)參與組織重塑和鈣化。許多（轉(zhuǎn)錄）因子調(diào)節(jié)從正常關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞到終末分化軟骨細(xì)胞的分化。顯示了與OA相關(guān)的肥大樣變化有關(guān)的因素。除這些單一因素外，炎癥因素可加速軟骨細(xì)胞肥大變得越來(lái)越清楚。炎癥因子，例如白介素8，RAGE受體（如S100蛋白）的配體和NFkB信號(hào)傳導(dǎo)成分，似乎都在調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞終末分化中起作用。關(guān)節(jié)中揮之不去的（亞）臨床炎癥反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞發(fā)生不必要的終末分化。炎癥不僅可以調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的終末分化，而且通過(guò)可溶介質(zhì)直接或間接產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力也可以刺激終末分化。  在人類原發(fā)性O(shè)A的概念模型中，軟骨細(xì)胞肥大樣變化。通過(guò)合成MMP13和ADAMTS4和5 ，已獲得“肥大樣”表型（黑色）的細(xì)胞在軟骨分解中起重要作用。TGF-β在年輕健康的軟骨中起軟骨保護(hù)因子的作用，但在衰老過(guò)程中卻失去了這種作用。軟骨損傷附近克隆中的軟骨細(xì)胞參與了修復(fù)失敗的嘗試，但也因蛋白水解酶的釋放而進(jìn)一步損害了軟骨。值得注意的是，除了TGF-β之外，許多其他信號(hào)分子，酶和基質(zhì)分子也參與了OA疾病的發(fā)展過(guò)程。且在OA中，可以識(shí)別出不同的相位，這些相位不僅時(shí)序不同，而且可以在關(guān)節(jié)內(nèi)同時(shí)發(fā)生，但可以出現(xiàn)在不同的位置。通過(guò)這種方式，在特定的OA關(guān)節(jié)中形成了過(guò)程和細(xì)胞反應(yīng)的混合物。應(yīng)當(dāng)明確的是，早期階段（開(kāi)始和進(jìn)展階段）不會(huì)被診斷為臨床OA。此外，應(yīng)該記住這一概念模型僅適用于與年齡相關(guān)的原發(fā)性O(shè)A，即使對(duì)于這一特定的亞組，替代病原體途徑也是可能的。  綜上所述，原發(fā)性O(shè)A是一個(gè)緩慢的，與年齡相關(guān)的疾病過(guò)程，在關(guān)節(jié)內(nèi)混合了疾病階段和細(xì)胞反應(yīng)。這個(gè)事實(shí)以及只有晚期人OA軟骨容易獲得的事實(shí)使可復(fù)制的組織采樣成為一項(xiàng)復(fù)雜的任務(wù)。盡管大多數(shù)研究報(bào)告了OA軟骨細(xì)胞的肥大樣變化，但后者可能解釋了不同發(fā)現(xiàn)之間的差異?；蛘?，存在不同的患者組，有或沒(méi)有肥厚性改變。由于軟骨細(xì)胞的行為在OA關(guān)節(jié)中不同步，并且OA作為一個(gè)局灶性過(guò)程開(kāi)始，因此抑制軟骨細(xì)胞肥大樣改變可能是阻止OA進(jìn)一步發(fā)展的治療目標(biāo)。該研究團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明，軟骨細(xì)胞中GRK2信號(hào)的升高是OA中CH的驅(qū)動(dòng)因素，并確定帕羅西汀是用于OA治療的疾病緩解藥物。 參考文獻(xiàn) 1、Carlson, Elijah L et al. “Paroxetine-mediated GRK2 inhibition is a disease-modifying treatment for osteoarthritis.” Science translational medicine vol. 13,580 (2021): eaau8491. doi:10.1126/scitranslmed.aau8491 2、van der Kraan, P M, and W B van den Berg. “Chondrocyte hypertrophy and osteoarthritis: role in initiation and progression of cartilage degeneration?.” Osteoarthritis and cartilage vol. 20,3 (2012): 223-32. doi:10.1016/j.joca.2011.12.003 3、Wang, Caiwei et al. “Agkistrodon ameliorates pain response and prevents cartilage degradation in monosodium iodoacetate-induced osteoarthritic rats by inhibiting chondrocyte hypertrophy and apoptosis.” Journal of ethnopharmacology vol. 231 (2019): 545-554. doi:10.1016/j.jep.2018.12.004  |
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來(lái)自： 子孫滿堂康復(fù)師 > 《骨關(guān)節(jié)科》
