文/陳根

人類(lèi)快樂(lè)的源泉來(lái)自哪里？在科學(xué)家的眼里，血清素、多巴胺、內(nèi)啡肽是最重要的三種物。其中，5-羥色胺（5-HT），也就是血清素，是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，它在大腦中發(fā)揮作用，賦予我們感受快樂(lè)和幸福的能力，因此也被稱(chēng)為“快樂(lè)神經(jīng)遞質(zhì)”。

5-羥色胺在人體中發(fā)揮著重要作用，它參與人體廣泛的生理功能，包括調(diào)節(jié)大腦的記憶、認(rèn)知、情感、學(xué)習(xí)和成癮性，該系統(tǒng)的失調(diào)可能會(huì)引起多種精神類(lèi)疾病，如抑郁癥、精神分裂癥、躁郁癥、雙相障礙、偏頭痛等。

然而，由于技術(shù)層面的限制，學(xué)界對(duì)5-羥色胺家族受體的精細(xì)結(jié)構(gòu)了解甚少，因此神經(jīng)類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)也較為粗放，其雖然能產(chǎn)生積極效果，但往往隨之而來(lái)的是一連串副作用。以抗精神分裂和抗抑郁藥物為例，患者在服用后通常會(huì)出現(xiàn)嗜睡、體重增加等癥狀。

為了開(kāi)發(fā)出更有效且副作用更低的治療藥物，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所的研究人員采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，首次解析了三種5-羥色胺受體結(jié)合不同配體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，其中包括抑郁癥和精神分裂癥治療靶點(diǎn)5-HT1A受體的結(jié)構(gòu)、偏頭痛治療靶點(diǎn)5-HT1D受體的結(jié)構(gòu)、多種精神類(lèi)疾病潛在的選擇性治療靶點(diǎn)5-HT1E受體的結(jié)構(gòu)。

研究發(fā)現(xiàn)，磷脂分子PI4P能夠結(jié)合5-HT1A受體和G蛋白的相互作用界面，以及多個(gè)膽固醇分子結(jié)合在受體的跨膜區(qū)可以直接參與受體的激活。

另外，研究還發(fā)現(xiàn)，膽固醇分子還參與調(diào)節(jié)藥物阿立哌唑與受體的結(jié)合。而阿立哌唑則是臨床用于治療精神分裂癥的一線(xiàn)用藥，同時(shí)被用于治療抑郁癥、雙相障礙、自閉癥等重要精神類(lèi)疾病。

可以說(shuō)，對(duì)于5-羥色胺這一“快樂(lè)神經(jīng)遞質(zhì)”受體的分析，不僅則為開(kāi)發(fā)新的靶向藥物提供了基礎(chǔ)，更為療效更好、副作用更少的藥物的開(kāi)發(fā)提供了可能，給那些深受精神類(lèi)疾病困擾的患者帶來(lái)更多積極的希望。