愛美之心，人皆有之。而對(duì)于瘢痕這樣一種十分影響美觀的東西，自然是不受人歡迎的。雖然長期以來人們想盡了各種辦法，包括使用美容縫合、各種外用凝膠等等手段來抑制瘢痕的出現(xiàn)，但遺憾的是，到目前為止，人們依舊無法實(shí)現(xiàn)真正意義上的無瘢痕愈合，只能在一定程度上抑制瘢痕的大小。（瘢痕是由于各種創(chuàng)傷后所引起的正常皮膚組織的外觀形態(tài)和組織病理學(xué)改變的統(tǒng)稱，它是人體創(chuàng)傷修復(fù)過程中的必然產(chǎn)物。）

近日，來自美國芝加哥大學(xué)的研究人員開創(chuàng)了一種全新的瘢痕修復(fù)方法，通過建立基于光誘導(dǎo)的水凝膠脈沖釋放平臺(tái)，在傷口出現(xiàn)后的特定時(shí)間內(nèi)釋放轉(zhuǎn)化生長因子 -β（TGF-β）抑制劑，成功在小鼠和大型動(dòng)物臨床前模型中實(shí)現(xiàn)了無瘢痕傷口愈合。

該研究以 “A pulsatile release platform based on photo-induced imine-crosslinking hydrogel promotes scarless wound healing” 為題，發(fā)表在近期的 Nature Communication 雜志上。來自芝加哥大學(xué)本?梅伊癌癥研究所的 Xiaoyang Wu 博士為本文的通訊作者，Jian Zhang 為本文的第一作者。

對(duì)于這一研究結(jié)果，研究人員表示，“具有定時(shí)脈沖釋放功能的 TGF-β 膠囊的問世，代表了人類向無瘢痕傷口修復(fù)的重大進(jìn)步，這一研究結(jié)果對(duì)于組織工程和再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展也具有重要的作用”。

“丑陋的”瘢痕，影響的不止是美觀

說起瘢痕，很多人想必不陌生。畢竟從小到大，我們總會(huì)在某次受傷或青春痘后發(fā)現(xiàn)它的存在。不過，對(duì)于大多數(shù)人來說，瘢痕給予他們的影響仍舊停留在美觀這一層面。然而實(shí)際上，瘢痕對(duì)于人類的影響遠(yuǎn)不止于此。說到這里，我們就不得不了解一下瘢痕的形成機(jī)制。

創(chuàng)傷出現(xiàn)以后，創(chuàng)傷部位首先會(huì)形成肉芽組織。肉芽組織一方面會(huì)釋放免疫細(xì)胞、白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，殺死細(xì)菌、吞噬破碎的細(xì)胞，另一方面，會(huì)形成新的血管，恢復(fù)局部的營養(yǎng)供應(yīng)。隨后肉芽組織內(nèi)的成纖維細(xì)胞，會(huì)產(chǎn)生大量的膠原纖維，像針線一樣，把傷口黏合起來。

隨著時(shí)間的推演，炎癥越來越輕、以至消失，新形成的大部分毛細(xì)血管會(huì)閉塞，只留下一小部分人體必需的，轉(zhuǎn)變成小動(dòng)脈和小靜脈；成纖維細(xì)胞的數(shù)目也會(huì)減少，但是它們產(chǎn)生的膠原纖維會(huì)越來越多。肉芽組織就這樣逐漸成熟，變成了瘢痕組織。因此，創(chuàng)傷愈合的過程中，必然會(huì)出現(xiàn)瘢痕。

（來源：Pixabay）

但是，不同的愈合條件，結(jié)局大不相同。臨床上，把瘢痕分為兩類：一類是生理性瘢痕，一類是病理性瘢痕。前者通常無傷大雅，后者不僅摸樣丑陋，而且難對(duì)付得多。

一般來說，決定瘢痕嚴(yán)重程度的關(guān)鍵因素主要有兩點(diǎn)，一是傷口的感染情況，感染越嚴(yán)重，肉芽組織的清除任務(wù)也就越重；二是血液循環(huán)暢通性，受傷部位血液循環(huán)越好，組織養(yǎng)分越多，組織重建越順利。因此，對(duì)于生理性瘢痕，及時(shí)清潔傷口減少感染、恢復(fù)血液供應(yīng)，可以在很大程度上改善瘢痕的外觀。

然而，病理性的疤痕則比較復(fù)雜。病理性瘢痕可以分為兩種。一種是增生性瘢痕，其特點(diǎn)是纖維過度增生。臨床上表現(xiàn)為潮紅充血、高低不平，嚴(yán)重突出皮膚表面，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)灼痛和瘙癢等癥狀。另一種是瘢痕疙瘩。

目前人們普遍認(rèn)為，瘢痕疙瘩實(shí)際上一種結(jié)締組織瘤，有一定的遺傳傾向。其典型特點(diǎn)是，不局限于傷口，可以從傷口向四周浸潤，常常奇癢難忍。同時(shí)，它不僅影響美觀，還會(huì)影響正常的組織功能，造成嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)。

如何治療瘢痕？

顯然，瘢痕的出現(xiàn)對(duì)于人類美觀的影響是非常顯著的，尤其是那些長在臉上的。因此，每年都有無數(shù)人嘗試各種偏方試圖去除瘢痕，諸如生姜擦、檸檬水洗、蜂蜜熱敷等等各種奇葩手段屢見不鮮。

當(dāng)然，上述方案對(duì)于消除瘢痕組織幾乎沒有意義。事實(shí)上，無論是纖維過度增生，還是結(jié)締組織瘤，其本質(zhì)都是細(xì)胞的過度增殖，新生成的組織超出了人體的正常需求。因此，理論上，去除瘢痕只需去除多余部分即可。

臨床上，醫(yī)生們也的確是這樣做的。首先是手術(shù)治療，通過手術(shù)把多余的部分切除，或者磨削掉，然后再重新縫合，瘢痕就不會(huì)那么明顯；其次是激光冷凍等物理手段，雖然原理不同，但本質(zhì)與手術(shù)類似，都是通過物理手段去除多余的瘢痕組織。

（來源：Pixabay）

最后，就是藥物治療了。藥物方面，大致有三類。

一類是激素，皮質(zhì)類固醇激素可以阻止膠原纖維合成、降解已經(jīng)生成的膠原纖維，從而改善瘢痕組織的外觀。

一類是抗癌藥物，比如秋水仙堿。一切癌癥都由細(xì)胞不受控增殖引起，相應(yīng)的，所有抗癌藥物都可以抑制細(xì)胞的增殖。研究表明，局部應(yīng)用秋水仙堿，可以減少膠原纖維的生成。當(dāng)然，抗癌藥物毒副作用較大，使用時(shí)必須謹(jǐn)慎。

還有一種，療效較為確切、副作用也較少，就是硅凝膠。臨床實(shí)踐表明，在傷口上運(yùn)用硅凝膠膜，不僅能夠加速傷口愈合，而且可以抑制纖維細(xì)胞的生長、抑制膠原纖維的合成與分泌，進(jìn)而減少瘢痕組織內(nèi)的膠原纖維，預(yù)防病理性瘢痕的出現(xiàn)；另一方面，硅凝膠膜有軟化瘢痕的作用，促使病理性瘢痕向正常皮膚組織轉(zhuǎn)化。

雖然上述手段目前在臨床上都顯示出了一定的治療瘢痕的作用，但是在實(shí)踐過程中，它們依舊無法完全消除瘢痕或預(yù)防瘢痕的生成，只能緩解瘢痕的大小。

實(shí)現(xiàn)傷口無瘢痕愈合

皮膚傷口愈合是一個(gè)動(dòng)態(tài)的，相互作用的過程，涉及轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的協(xié)作努力。其中，轉(zhuǎn)化生長因子 β（TGFβ）在傷口愈合的過程中發(fā)揮著重要功能，包括調(diào)控表皮和真皮細(xì)胞的增殖分化、調(diào)節(jié)組織再生的平衡。目前，TGFβ 已被公認(rèn)為皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在傷口愈合的不同階段發(fā)揮著多種作用。

此前的研究表明，TGFβ 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)與病理性皮膚瘢痕形成密切相關(guān)。在體內(nèi)外，肥厚性瘢痕中 TGFβ1 和 2 的表達(dá)以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)均被上調(diào)。同時(shí)，異常增生瘢痕組織中，TGFβ 受體也會(huì)出現(xiàn)異常上調(diào)，而愈合正常的皮膚傷口中，這一受體的表達(dá)會(huì)相應(yīng)下降。所以，TGFβ 相關(guān)通路已被認(rèn)為是治療皮膚異常瘢痕形成的非常有前途的靶點(diǎn)。

圖 | 工程 PLGA 微膠囊，可以通過光誘導(dǎo)整合到皮膚傷口（來源：Nature Communication）

不過，雖然 TGFβ 是一個(gè)非常有潛力的瘢痕異常治療靶點(diǎn)，但是由于其涉及皮膚正常愈合的各個(gè)階段，一旦使用不當(dāng)容易導(dǎo)致傷口不愈，造成更為嚴(yán)重的后果。同時(shí)，TGFβ 除了參與皮膚愈合，在體內(nèi)其他組織中也發(fā)揮著重要作用，因此全身抑制同樣會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。

此前也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在傷口愈合早期，抑制 TGFβ 的功能極易誘發(fā)傷口不愈合，同時(shí)也不會(huì)改善瘢痕的形成，而在受傷后 6-13 天內(nèi)，傷口愈合緩解階段進(jìn)行治療，則可以顯著改善皮膚瘢痕形成。

在本次研究中，為了讓 TGFβ 可以再特定的時(shí)間、特定的空間釋放，研究人員設(shè)計(jì)了一種全新的脈沖藥物釋放平臺(tái)。在測試了大量的材料后，研究人員發(fā)現(xiàn)，將 TGFβ 抗體密封在光交聯(lián)聚乳酸 - 乙醇酸共聚物（PLGA）后，可以再傷口處形成穩(wěn)定均勻的敷料，同時(shí)該膠囊具有時(shí)空特異性，可以在不同的時(shí)間段釋放不同的因子。

隨后，研究人員利用小鼠、兔子和豬建立了傷口修復(fù)模型，并在這些模型中驗(yàn)證了載有 TGFβ 抑制劑的 PLGA 膠囊活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是小鼠還是兔子和豬，這一新型組合均可以加速傷口的愈合，同時(shí)還會(huì)抑制傷口瘢痕組織的形成，不會(huì)產(chǎn)生多余的瘢痕組織。

這一研究結(jié)果表明，新型光交聯(lián)水凝膠脈沖平臺(tái)，聯(lián)合 TGFβ 抑制劑可以實(shí)現(xiàn)真正意義上的無疤痕傷口愈合，也再次證明了 TGFβ 是實(shí)現(xiàn)皮膚無瘢痕愈合的有效方法。

參考資料：

https://www./articles/s41467-021-21964-0

https://www./r/science/comments/m5jq0n/scarless_wound_healing_scientists_develop_a_wound/