摘要

背景：盡管大多數(shù)醫(yī)學(xué)上難治性顳葉癲癇(TLE)患者在前顳葉切除術(shù)后癲癇發(fā)作消失，但大約40%的患者可能會(huì)繼續(xù)發(fā)作。用術(shù)前靜息狀態(tài)功能MRI測(cè)量功能網(wǎng)絡(luò)整合，可能有助于將更有可能經(jīng)歷術(shù)后無(wú)癲癇發(fā)作的患者分層。

目的：探討術(shù)前靜息狀態(tài)MRI功能檢查與藥物難治性TLE患者手術(shù)結(jié)果的關(guān)系。

材料和方法：回顧性分析來(lái)自藥物難治性TLE患者的資料。患者在2010年3月至2013年4月期間接受術(shù)前靜息狀態(tài)功能性MRI檢查，隨后進(jìn)行單側(cè)前顳葉切除術(shù)。采用恩格爾癲癇手術(shù)結(jié)果量表對(duì)術(shù)后無(wú)癲癇狀態(tài)進(jìn)行分類(lèi)。使用t檢驗(yàn)和多元logistic回歸，計(jì)算和比較了術(shù)前功能性MRI掃描與整合相關(guān)的全局和區(qū)域靜息狀態(tài)功能性MRI網(wǎng)絡(luò)特征，并對(duì)術(shù)后完全無(wú)癲癇發(fā)作(Engel class IA)和其他所有患者(Engel class IB - IV)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)比較。

結(jié)果：40例(平均年齡34±15;21名女性)被評(píng)估。術(shù)前全球網(wǎng)絡(luò)整合在手術(shù)后無(wú)癲癇發(fā)作的患者和其他所有患者之間是不同的，包括持續(xù)發(fā)作的低于9%葉分層患者和低于10%的樹(shù)分層患者。兩組患者術(shù)前對(duì)側(cè)顳葉島區(qū)區(qū)域網(wǎng)絡(luò)整合有差異。具體來(lái)說(shuō)，在手術(shù)后持續(xù)發(fā)作的患者中，組水平葉分層比例在內(nèi)嗅皮層低于其他患者59%，在顳下回低于73%，在顳葉低于43%，在島葉低于69%。當(dāng)使用多變量回歸時(shí)，對(duì)側(cè)顳島葉分層比例和癲癇持續(xù)時(shí)間是術(shù)后癲癇發(fā)作自由的預(yù)測(cè)因素，而年齡和癲癇發(fā)作年齡則不是預(yù)測(cè)因素。

結(jié)論：在術(shù)前靜息狀態(tài)功能性MRI掃描中，整體較低的網(wǎng)絡(luò)整合和對(duì)側(cè)顳葉島皮層的影響與顳葉癲癇患者術(shù)后持續(xù)發(fā)作相關(guān)。

1.背景

癲癇是公共的慢性神經(jīng)病學(xué)癥狀，影響了大約1%的人群，顳葉癲癇（TLE）是最普遍的局灶性癲癇癥狀。雖然大多數(shù)TLE患者僅使用抗癲癇藥物就能保持無(wú)癲癇發(fā)作，但許多患者仍有虛弱性癲癇發(fā)作，并尋求通過(guò)切除手術(shù)獲益。不幸的是，大約40%的醫(yī)學(xué)難治性TLE患者在手術(shù)后2年仍有癲癇發(fā)作

目前，尋求癲癇控制切除手術(shù)的患者的術(shù)前計(jì)劃需要進(jìn)行多學(xué)科評(píng)估，包括臨床、電生理學(xué)、神經(jīng)精神病學(xué)和影像學(xué)評(píng)估。然而，這些因素在多大程度上可以預(yù)測(cè)術(shù)后癲癇的發(fā)作自由，我們?nèi)匀徊煌耆私狻?/p>

預(yù)后因素的手術(shù)結(jié)果醫(yī)學(xué)框架TLE內(nèi)已討論多年,有幾個(gè)因素常常是與手術(shù)后的發(fā)作自由的可能性更大,包括更年輕的年齡,癲癇持續(xù)時(shí)間較短,發(fā)熱性癲癇的歷史,單側(cè)發(fā)作的癲癇樣放電,廣義癲癇的缺乏以及單側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉硬化的存在。盡管有這些報(bào)道，這些因素對(duì)預(yù)后的影響在大型隊(duì)列研究中并沒(méi)有得到一致的證明。

我們假設(shè)術(shù)前靜息狀態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)的患者如果在前顳葉切除術(shù)后持續(xù)發(fā)生癲癇，其整體和區(qū)域整合度低于那些術(shù)后未發(fā)生癲癇的患者。本研究的目標(biāo)是用最小生成樹(shù)（MST）分析將難治性?xún)?nèi)側(cè)TLE患者術(shù)前靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)整合與術(shù)后的結(jié)果作相關(guān)。MST分析是一種魯棒性很好的的方法，它可以提取網(wǎng)絡(luò)骨干，而不需要設(shè)置任意閾值，并捕捉臨床相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)屬性的變化。

2.材料和方法

2.1 被試

回顧性分析2010年3月至2013年4月在我們影像中心連續(xù)采樣的40例醫(yī)學(xué)難治性TLE患者的數(shù)據(jù)。如果患者被診斷為醫(yī)學(xué)上難治性TLE，則納入研究。然后，作為術(shù)前評(píng)估的一部分，他們接受了神經(jīng)影像學(xué)檢查，包括靜息狀態(tài)功能磁共振成像。隨后，他們接受了單側(cè)前顳葉切除術(shù)。排除之前做過(guò)神經(jīng)外科手術(shù)，或大腦MRI顯示局灶性病變(除了內(nèi)側(cè)顳部硬化)，或者數(shù)據(jù)不可用的患者。沒(méi)有患者因這些標(biāo)準(zhǔn)而被排除。臨床數(shù)據(jù)見(jiàn)表。

表被試臨床數(shù)據(jù)

2.2數(shù)據(jù)采集
3.0T西門(mén)子MRI掃描儀，32通道頭線(xiàn)圈。進(jìn)行高分辨率磁化準(zhǔn)備快速采集梯度回波序列采集（TR/TE,2530/1.74;翻轉(zhuǎn)角，7°；矩陣，256x256x176,1mm各向同性）。進(jìn)行BOLD敏感梯度回波平面回波靜息態(tài)MRI采集（3000/30;85°;47層；3mm各向同性；160frames）。
2.3實(shí)驗(yàn)范式
每個(gè)患者都進(jìn)行了一次靜息狀態(tài)運(yùn)行，在此過(guò)程中，患者被指示保持清醒，盡可能保持靜止，同時(shí)被動(dòng)地注視屏幕中心的視覺(jué)十字準(zhǔn)星，沒(méi)有任何額外的任務(wù)指示。
2.4MRI預(yù)處理
FreeSurfer處理每個(gè)被試的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。使用Desikan-Killany圖集將TI*W圖像分割為83腦區(qū)的ROIs(68皮層，15次皮層)。
使用上述軟件進(jìn)行與血氧水平相關(guān)的功能性MRI預(yù)處理，包括去除前四個(gè)時(shí)間點(diǎn)以考慮T1平衡效應(yīng)、切片時(shí)間校正、運(yùn)動(dòng)校正以及結(jié)構(gòu)與血氧水平相關(guān)數(shù)據(jù)的共配準(zhǔn)。時(shí)間濾波去除了每次運(yùn)行的常數(shù)和線(xiàn)性趨勢(shì)，同時(shí)保持頻率在0.01和0.1 Hz之間。對(duì)多個(gè)偽方差來(lái)源進(jìn)行回歸分析:剛體頭部運(yùn)動(dòng)的6個(gè)參數(shù)、全腦平均信號(hào)、側(cè)腦室平均信號(hào)和腦深部白質(zhì)平均信號(hào)。最后，在使用6 mm全寬半最大高斯核上對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行平滑。
2.5功能網(wǎng)絡(luò)分析
FreeSurfer結(jié)合MATLAB進(jìn)行功能網(wǎng)絡(luò)分析（圖1）。對(duì)每個(gè)患者，通過(guò)提取每個(gè)ROI的平均時(shí)間過(guò)程，進(jìn)行成對(duì)皮爾遜相關(guān)，利用Matlab軟件生成83x83鄰接矩陣，確定每對(duì)ROI的功能連通性。
用MATLAB的Prim算法從每個(gè)鄰接矩陣構(gòu)建MSTs。對(duì)每個(gè)MST，計(jì)算葉子部分和樹(shù)部分（TH），計(jì)算每個(gè)節(jié)點(diǎn)的節(jié)點(diǎn)度、離心率、介值中心度和組水平葉子分?jǐn)?shù)。計(jì)算公式如下：

BCmax是MST中的最大介值中心度


圖1 分析方法總結(jié)

2.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
網(wǎng)絡(luò)屬性在恩格爾IA類(lèi)手術(shù)結(jié)果患者和其他所有患者之間進(jìn)行比較，使用假設(shè)方差相等的雙樣本學(xué)生t檢驗(yàn)，除了組水平葉子部分比例，使用巴納德精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。使用錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率對(duì)多重比較進(jìn)行校正。
為了檢驗(yàn)一組解剖相鄰的ROI在這兩組之間的節(jié)點(diǎn)屬性上有顯著差異的假設(shè)，進(jìn)行排列檢驗(yàn)生成具有不同屬性的ROI集群大小的經(jīng)驗(yàn)零分布。由于本研究包括了右側(cè)顳葉和左側(cè)顳葉的受試者，ROI被重新標(biāo)記為患顳葉同側(cè)或?qū)?cè)，而不是右側(cè)或左側(cè)。使用開(kāi)源多模態(tài)可視化工具對(duì)結(jié)果進(jìn)行可視化。
采用多變量logistic回歸與后向消除方法，將患者的年齡、癲癇持續(xù)時(shí)間、術(shù)前MRI掃描顯示的近中顳硬化癥以及對(duì)側(cè)顳葉島葉比例作為手術(shù)結(jié)果的預(yù)測(cè)因素。計(jì)算每個(gè)被試的CTLP作為對(duì)側(cè)顳島區(qū)域的4個(gè)ROIs的比例（顳葉、內(nèi)嗅皮層、顳下回、島葉），該區(qū)域是術(shù)前功能MRI分析的葉子。構(gòu)建ROC曲線(xiàn)，計(jì)算AUC來(lái)量化預(yù)測(cè)值。

3.結(jié)果
3.1病人特征
40例患者中(平均年齡34±15，21女);經(jīng)評(píng)估，臨床因素，包括年齡、性別、癲癇發(fā)作年齡、癲癇持續(xù)時(shí)間、用手習(xí)慣和隨訪(fǎng)時(shí)間，在無(wú)癲癇發(fā)作和術(shù)后癲癇繼續(xù)發(fā)作的患者中沒(méi)有差異(表)。此外，兩組患者在術(shù)前發(fā)作期和發(fā)作間期頭皮腦電圖上的側(cè)位性、術(shù)前腦部結(jié)構(gòu)MRI掃描上的內(nèi)側(cè)顳硬化癥的存在以及病理切片上切除的組織標(biāo)本上觀察到的疾病沒(méi)有差異(表)。
3.2功能性MRI網(wǎng)絡(luò)整合
整體網(wǎng)絡(luò)屬性與年齡、癲癇持續(xù)時(shí)間、性別或用手習(xí)慣無(wú)關(guān)。有恩格爾IA類(lèi)手術(shù)結(jié)果的患者和其他患者之間存在差異，持續(xù)發(fā)作的患者葉子分?jǐn)?shù)低于其他患者9%，樹(shù)層低于10%(圖2)。經(jīng)多次比較校正后，節(jié)點(diǎn)屬性無(wú)差異。

圖2 全局網(wǎng)絡(luò)屬性

然而，兩組患者涉及對(duì)側(cè)島葉、顳葉、內(nèi)嗅皮層和顳下回的相鄰ROI的組水平葉比例有差異。具體地說(shuō),在持續(xù)發(fā)作患者中，這個(gè)屬性在對(duì)側(cè)內(nèi)嗅皮層低于其他組59%,在雙側(cè)顳下回低于73%,在對(duì)側(cè)顳葉低于43%,在對(duì)側(cè)島葉低于69%（圖3）。

圖3 局部網(wǎng)絡(luò)屬性

在多因素logistic回歸分析中，癲癇持續(xù)時(shí)間和CTLP能夠預(yù)測(cè)手術(shù)結(jié)果，而患者年齡和發(fā)作年齡則不能預(yù)測(cè)手術(shù)結(jié)果。構(gòu)建預(yù)測(cè)術(shù)后癲癇發(fā)作自由的AOC曲線(xiàn)，計(jì)算包括CTLP和癲癇持續(xù)時(shí)間(AUC = 0.90)、單獨(dú)使用CTLP (AUC = 0.83)和單獨(dú)使用癲癇持續(xù)時(shí)間(AUC = 0.63)的模型的AUC(圖4)。

圖4 在多變量邏輯回歸中ROC曲線(xiàn)顯示癲癇持續(xù)時(shí)間和對(duì)側(cè)顳島葉子分?jǐn)?shù)（CTLP）可以預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作自由。

4.討論
幾個(gè)因素與難治性TLE手術(shù)后的發(fā)作自由的可能性更大有關(guān)聯(lián)，包括更年輕的年齡,癲癇持續(xù)時(shí)間較短,發(fā)熱性癲癇的歷史,單側(cè)發(fā)作癲癇樣放電,沒(méi)有廣義癲癇,并存在核磁共振檢測(cè)單側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉硬化。盡管有這些報(bào)告,但多數(shù)這些因素對(duì)預(yù)后的影響在大型隊(duì)列研究中并未得到一致的證明。我們假設(shè)前顳葉切除術(shù)后經(jīng)歷持續(xù)發(fā)作的患者術(shù)前靜息狀態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)的整體和區(qū)域整合度低于術(shù)后未發(fā)作的患者。
我們的結(jié)果表明，術(shù)前靜息狀態(tài)MRI功能網(wǎng)絡(luò)整合與藥物難治性TLE患者術(shù)后癲癇發(fā)作自由相關(guān)，具有相似的臨床、電生理和結(jié)構(gòu)成像特征。具體來(lái)說(shuō)，在前顳葉切除術(shù)后仍有癲癇發(fā)作的患者中，術(shù)前功能性MRI顯示，與術(shù)后無(wú)癲癇發(fā)作的患者相比，患者的葉子分?jǐn)?shù)低于9%，樹(shù)層級(jí)低于10%。此外，在持續(xù)發(fā)作的患者中，對(duì)側(cè)顳島葉子比例下降43%-73%。這表明，在術(shù)后持續(xù)癲癇發(fā)作的患者較不集中和整合的網(wǎng)絡(luò)配置。
總之，本研究結(jié)果表明，顳葉癲癇患者術(shù)前涉及同側(cè)顳葉以外廣泛大腦區(qū)域的功能連接與手術(shù)結(jié)果相關(guān);然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)描述這種關(guān)系。