本文作者：河北滄州市中心醫(yī)院兒內(nèi)四科 張西凱

一.概述

組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎(HNL)又稱亞急性壞死性淋巴結(jié)炎（SubacuteNecrotizing Lymphadenitis，SNL）及Kikuchi-Fujimoto?。ň粘夭。?。由日本人Kikuchi和Fujimoto于1972年首先報(bào)道，國內(nèi)最早報(bào)道于1984年，是一種淋巴結(jié)反應(yīng)性增生病變，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性且發(fā)病率較低，常易誤診為惡性組織細(xì)胞病、惡性淋巴瘤等，屬于一種溫和的自限性疾病。但少數(shù)病例可以反復(fù)發(fā)作，多器官系統(tǒng)受累，甚至導(dǎo)致死亡。

本病在兒科范圍內(nèi)發(fā)病性別無明顯特異性，發(fā)病年齡平均10~11歲，全年四季均有發(fā)病。

二、發(fā)病機(jī)制

HNL的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。有研究表明多種病原體（尤其是病毒）感染、自身免疫功能紊亂、種群特異性等均與HNL發(fā)病有關(guān)，其中由具有細(xì)胞毒性的CD8陽性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的凋亡性細(xì)胞死亡，是細(xì)胞破壞的主要機(jī)制，而組織細(xì)胞可能增強(qiáng)了這一過程。

另有研究表明，和年齡易感性以及組織學(xué)特征，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）相似，HNL并可發(fā)展為SLE，因此有學(xué)者認(rèn)為HNL可能是SLE早期表現(xiàn)之一或者就是SLE的一種特殊表現(xiàn)。一項(xiàng)超微結(jié)構(gòu)研究顯示，亞急性壞死性淋巴結(jié)炎是一種病毒感染的轉(zhuǎn)化型淋巴細(xì)胞所致的自限性、SLE樣自身免疫性疾病。

上圖示淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，可見散在的片狀壞死灶（箭頭所示，圖片來源于BCH兒童感染）

三、臨床表現(xiàn)

本病多為急性或亞急性起病，臨床表現(xiàn)及體征缺乏特異性，以淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱及粒細(xì)胞減少最為常見。

①多為年長兒童，性別及發(fā)病季節(jié)特異性不明顯。

②多種熱型，可突發(fā)高熱或持續(xù)低熱，40％的病例發(fā)熱在38℃以上，常伴有上呼吸道感染的癥狀，一般持續(xù)約4～6周。亦有無熱病例報(bào)道。

③多數(shù)以頸部淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀，為一側(cè)或雙側(cè)腫大伴有自痛及觸痛，也可累及耳前、腋下、腹股溝及腸系膜淋巴結(jié)，少數(shù)可出現(xiàn)全身淋巴結(jié)腫大，腫大的淋巴結(jié)相互之間不融合，質(zhì)硬，光滑，可以活動(dòng)。淋巴結(jié)腫痛多隨發(fā)熱程度而消長。

④可伴有肝脾腫大，多為輕度。

⑤可見多形性皮疹，多為一過性，以充血性斑丘疹為主，以軀干、四肢、面頰部多見，皮膚呈輕度水腫，有瘙癢、無脫屑、無滲出、無色素沉著。

⑥除此之外，多汗、乏力、關(guān)節(jié)痛等亦能見到。在少數(shù)病例中，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，出現(xiàn)多器官系統(tǒng)受累，酷似風(fēng)濕性疾病。

⑦抗生素治療及抗結(jié)核治療無效，糖皮質(zhì)激素治療有效。

⑧病程多在l～2個(gè)月內(nèi)自愈，極少可達(dá)1年。部分病例可復(fù)發(fā)，甚至多次復(fù)發(fā)。

⑨某些重癥的HNL患兒甚至可引起類似于重型傳染性單核細(xì)胞增多癥所致的嗜血細(xì)胞綜合征。

⑩部分HNL患兒在發(fā)病1個(gè)月~5年后發(fā)展為SLE。

四、實(shí)驗(yàn)室檢查

①多有外周血白細(xì)胞下降，白細(xì)胞總數(shù)多低于4．0X10^9／L，淋巴細(xì)胞比例上升，可見異型淋巴細(xì)胞，外周血血紅蛋白降低。

②血清ALT、AST及CK—MB升高；ESR輕至中度升高，CRP輕度升高。

③免疫球蛋白改變，CD4／CD8比值降低。

④成人HNL血病毒抗體檢出陽性率較高，兒童血清病毒抗體陽性率低。

⑤細(xì)菌學(xué)檢查陰性，EB病毒、巨細(xì)胞病毒和HIV等其他感染因子的血清學(xué)檢查可能會(huì)出現(xiàn)陽性結(jié)果。

⑥血抗核抗體（ANA）、類風(fēng)濕因子和紅斑狼瘡細(xì)胞檢測通常呈陰性。

⑦骨髓穿刺多呈感染性骨髓像，骨髓培養(yǎng)陰性。

⑧淋巴結(jié)組織病理學(xué)檢查有其特點(diǎn)：病變主要位于淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)，有時(shí)侵犯皮質(zhì)；含有多量核碎片的凝固性壞死灶是本病病變特征，核碎片被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡核濃縮所致，此種凋亡細(xì)胞的胞漿呈嗜酸性變，但須注意本病的病理改變是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，在發(fā)病初期可以沒有明顯的壞死；組織細(xì)胞是病灶內(nèi)最主要的細(xì)胞類型，可呈多形性，有漿細(xì)胞樣、新月形、泡沫型和印戒型組織細(xì)胞，常混有免疫母細(xì)胞；缺乏或少見中性粒細(xì)胞；淋巴結(jié)被膜完整；小灶性或簇狀CD胡陽性細(xì)胞是HNL的重要免疫組化特點(diǎn)，免疫組化提示T、B細(xì)胞混合性增生。

五、診斷

如遇有原因不明的發(fā)熱，淋巴結(jié)腫大，查血象發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞減少，則應(yīng)考慮到本病的可能。但最后的確診需依靠腫大淋巴結(jié)或其他受累組織的病理活檢。顯微鏡檢查通常顯示副皮質(zhì)區(qū)病灶且常伴有壞死和組織細(xì)胞浸潤。因HNL的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查均無特異性，易誤診為感染、淋巴結(jié)炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥、淋巴結(jié)結(jié)核、淋巴瘤等，所以即使該病具有自限性，但為了排除更嚴(yán)重且急于治療的疾病，仍應(yīng)必要時(shí)積極完善活檢助診。

六、鑒別診斷

本病臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性且發(fā)病率較低，極易誤診為惡性組織細(xì)胞病、惡性淋巴瘤、傷寒、傳染性單核細(xì)胞增多癥等，女性患者易與SLE等結(jié)締組織病混淆，應(yīng)注意鑒別。

6.1惡性組織細(xì)胞病

惡性組織細(xì)胞病為一兇險(xiǎn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。臨床上常表現(xiàn)為長期高熱伴進(jìn)行性全身衰竭，淋巴結(jié)、肝、脾進(jìn)行性腫大，還可有黃疸、出血、皮膚損害和漿膜腔積液等，實(shí)驗(yàn)室檢查常發(fā)現(xiàn)全血細(xì)胞進(jìn)行性減少，血涂片可發(fā)現(xiàn)異常的組織細(xì)胞或不典型的單核細(xì)胞；骨髓涂片有數(shù)量不等、形態(tài)不正常的組織細(xì)胞及多核巨組織細(xì)胞。而HNL為一良性自限性疾病，全身衰竭及出血較少見，血象異常一般僅限于白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少而無紅系及血小板的異常。惡性組織細(xì)胞病與本病的病理特征亦不一樣。惡性組織細(xì)胞病為組織細(xì)胞惡性克隆性增生，而HNL為反應(yīng)性增生。惡性組織細(xì)胞病受累組織免疫組化檢查CD68 和lysozyme( )，組織細(xì)胞呈散在或簇狀分布，與HNL呈大片狀分布在壞死區(qū)不同。

6.2非霍奇金淋巴瘤(NHL)

臨床常以無痛性淋巴結(jié)腫大為主，淋巴結(jié)質(zhì)地比較韌，飽滿，晚期可融合。結(jié)外浸潤在NHL多見。骨髓受累時(shí)可發(fā)生血細(xì)胞減少。病程呈進(jìn)行性，一般無自限性。HNL的淋巴結(jié)大多伴有輕度疼痛及壓痛，腫大的程度較NHL為輕，質(zhì)地比較軟，病程呈自限性。病理組織活檢在兩者鑒別中起很大作用。NHL淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)被破壞，多數(shù)淋巴濾泡和淋巴竇消失，惡性增生的淋巴細(xì)胞形態(tài)呈異型性，多為單克隆性(T細(xì)胞或B細(xì)胞)，淋巴包膜及周圍組織亦被侵犯。免疫組化顯示惡性細(xì)胞表現(xiàn)為T細(xì)胞或B細(xì)胞標(biāo)記的陽性細(xì)胞一種占絕對優(yōu)勢而另一種僅少數(shù)散在分布，這與HNL T、B細(xì)胞呈混合性增生有無片狀壞死也是區(qū)別NHL與HNL的一個(gè)重要病理學(xué)特征。

6.3  SLE

女性患者多見，當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、白細(xì)胞減少、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大等極易誤診為SLE。但SLE尚有一些其他典型特征如光過敏、面頰蝶形、盤狀紅斑及關(guān)節(jié)炎等，在本病一般不會(huì)出現(xiàn)。SLE患者還有一些特異性化驗(yàn)的異常，如抗dsDNA、抗Sm抗體、狼瘡細(xì)胞( )等。

淋巴結(jié)病理活檢顯示SLE患者淋巴結(jié)活檢病灶內(nèi)無漿細(xì)胞樣單核細(xì)胞和組織細(xì)胞，壞死灶以外可見大量炎性細(xì)胞和炎性血管炎表現(xiàn)。而本病一般無中性粒細(xì)胞浸潤，但有大量的組織細(xì)胞增生并吞噬碎片。需值得注意的是本病若伴有抗核抗體陽性需警惕為SLE的早期表現(xiàn)，且HNL有時(shí)可與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、成人Still病、混合性結(jié)締組織病伴發(fā)。

6.4淋巴結(jié)結(jié)核

淋巴結(jié)結(jié)核患者可出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、白細(xì)胞減少等非特異性表現(xiàn)，與本病有相似之處。但結(jié)核患者OT試驗(yàn)或PPD試驗(yàn)常呈陽性反應(yīng)，淋巴結(jié)組織切片上有典型的結(jié)核結(jié)節(jié)，干酪樣壞死完全、徹底，呈紅染顆粒狀，有上皮樣細(xì)胞和郎罕細(xì)胞，免疫組化提示組織細(xì)胞呈散在性分布與本病大片狀分布不同。在機(jī)體反應(yīng)低下時(shí)，結(jié)核干酪灶周圍往往缺乏結(jié)核性肉芽腫或僅有上皮樣細(xì)胞圍繞時(shí)須與本病仔細(xì)鑒別，本病壞死灶周圍增生的小核裂樣T細(xì)胞背景，灶內(nèi)多殘留有核碎片具有參考價(jià)值。

6.5傳染性單核細(xì)胞增多癥

傳染性單核細(xì)胞增多癥患者淋巴結(jié)活檢主要為散在B免疫母細(xì)胞增生，極少壞死，血清嗜異性凝集試驗(yàn)陽性，病程約1～2周可痊愈。

6.6其他感染性疾病

如傷寒，根據(jù)血培養(yǎng)，肥達(dá)試驗(yàn)不難區(qū)別；急性非特異性淋巴結(jié)炎多有鄰近局部組織器官的感染跡象，如來自口腔、牙齒及扁桃體的急性化膿性炎癥引起急性頸部淋巴結(jié)炎，光鏡下見淋巴結(jié)被膜水腫，小血管擴(kuò)張充血，并有滲出性出血，淋巴竇內(nèi)大量中性粒細(xì)胞浸潤及纖維素滲出，竇組織細(xì)胞增生，抗生素治療有效。

七.誤診及誤診原因

我國學(xué)者報(bào)道該病誤診率可達(dá)30％～80％。分析誤診原因如下：

①對本病缺乏認(rèn)識(shí)：HNL臨床少見，醫(yī)師認(rèn)識(shí)不足，警惕性不高，對發(fā)熱并淋巴結(jié)腫大者，一般不會(huì)首先考慮本病；病理醫(yī)生對HNL的病理特點(diǎn)亦缺乏足夠認(rèn)識(shí)。

②收集臨床資料不全面、診斷思維局限、查體不仔細(xì)：醫(yī)師未對病情進(jìn)行整體分析，僅依靠個(gè)別癥狀、體征及輔助檢查作出診斷。

③臨床表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特異性，部分病例淋巴結(jié)大出現(xiàn)時(shí)間遲于發(fā)熱，故病初早期診斷存在一定難度；受累臟器多，臨床表現(xiàn)多樣，易誤診。

④淋巴結(jié)活檢為有創(chuàng)性檢查，家屬不易配合是造成誤診的一個(gè)原因。

⑤不重視淋巴結(jié)活檢和免疫組化檢查：淋巴結(jié)活檢是本病確診的主要依據(jù)，同時(shí)輔以免疫組化染色，明確細(xì)胞屬性，可對其病理改變有較完整的認(rèn)識(shí)。

⑥組織學(xué)形態(tài)復(fù)雜：本病的病理改變是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，在發(fā)病初期可以沒有明顯的壞死?；蛑蛔⒁獾綁乃乐醒虢M織細(xì)胞壞死灶，而不注意壞死周邊細(xì)胞核碎片和細(xì)胞增生；或是病變早期僅在淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)出現(xiàn)灶性或散在組織細(xì)胞壞死區(qū)，尚未形成明顯壞死灶時(shí)，容易誤診為結(jié)核、淋巴瘤等。

⑦淋巴結(jié)穿刺活檢的局限性：穿刺取材局限，不能反映整個(gè)淋巴結(jié)的病理改變；不同部位淋巴結(jié)病理改變不一。當(dāng)病理形態(tài)不典型時(shí)，多部位活檢可看到不同時(shí)期淋巴結(jié)的病理變化，可避免取材不全面導(dǎo)致的誤診。如在增生組織細(xì)胞灶內(nèi)或殘存淋巴組織內(nèi)可見散在單個(gè)免疫母細(xì)胞及有一定異型性組織細(xì)胞且核分裂較多時(shí)易誤診為惡性，但這些細(xì)胞單個(gè)存在，是診斷良性的重要指標(biāo)。再如出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增生明顯但壞死不甚明顯，且淋巴細(xì)胞體積大，核分裂像多時(shí)，極易誤診為大細(xì)胞性淋巴瘤，此時(shí)需要多做切面觀察尋找散在的凋亡細(xì)胞以及較多的吞噬性組織細(xì)胞加以鑒別。

八、治療

本病為一自限性疾病，自然病程數(shù)周至數(shù)月(平均為3個(gè)月)，尚無確切的有效治療，抗生素治療無效。對有嚴(yán)重或持續(xù)癥狀的患者可予糖皮質(zhì)激素治療或高劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈用免疫球蛋白治療，結(jié)果獲益明顯?？煽诜瞧べ|(zhì)激素或高劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈用免疫球蛋白治療。一般強(qiáng)的松Img／(kg·d)口服，熱退后逐漸減量直至淋巴結(jié)腫大及疼痛消失，療程2—3周，過早停藥可能會(huì)引發(fā)病情反復(fù)或轉(zhuǎn)化為其他更嚴(yán)重的疾病。HNL的患兒對強(qiáng)的松治療敏感，用藥后24—72小時(shí)退熱。淋巴結(jié)腫痛約熱退后2周消退，白細(xì)胞計(jì)數(shù)多于治療后l~2周內(nèi)逐漸恢復(fù)正常。

九.預(yù)后及隨訪

大部分為自限性過程，但有復(fù)發(fā)的報(bào)道。復(fù)發(fā)病例較初發(fā)病例的癥狀持續(xù)時(shí)間更長，ANA檢測結(jié)果為陽性的患者，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高。該病可能發(fā)展為SLE，或者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，所以建議對受累患者進(jìn)行長期隨訪。