前列腺癌是男性第二大常見癌癥，2018年全球估計有130萬新發(fā)病例確診，并伴有很高的死亡率。轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌疾病發(fā)展的的終末階段，大約10-20%的晚期前列腺癌男性會在5年內(nèi)發(fā)生去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中至少84%在CRPC確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移；在CRPC診斷時沒有出現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移的男性中，有33%可能在兩年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移。盡管mCRPC男性患者的可用治療方法有所增加，但5年生存率仍然較低。

當(dāng)前在mCRPC的治療上，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇包括新型雄激素受體(AR)抑制劑（阿比特龍、恩扎盧胺）、紫杉烷化療（多西他賽）、sipuleucel-T、鐳-223。

大約20-30%的mCRPC患者發(fā)生同源重組修復(fù)（HRR）基因突變，其中約12%的mCRPC患者攜帶有害種系或體系BRCA1或BRCA2基因突變。HRR缺陷（HRD）干擾正常細(xì)胞DNA修復(fù)機制，可導(dǎo)致正常細(xì)胞死亡。然而這一機制在癌細(xì)胞中表現(xiàn)出不一樣的結(jié)果，HRR通路的一個突變導(dǎo)致細(xì)胞生長異常，從而導(dǎo)致癌癥；不能正確修復(fù)DNA損傷導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，并助長癌癥生長。

HRD是PARP抑制劑的一個有據(jù)可查的靶點，PARP抑制劑通過靶向DNA單鏈斷裂（ssDNA）結(jié)合的聚ADP核糖聚合酶PARP (Poly ADP-ribose Polymerase) ，阻斷DNA損傷修復(fù)機制，導(dǎo)致復(fù)制叉停滯，引起DNA雙鏈斷裂，進而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。近年來，多個PARP抑制劑在晚期前列腺癌中進行探索，并取得豐碩的成果。

TRITON2試驗的結(jié)果表明，在62名攜帶BRCA突變的mCRPC患者中，PARP抑制劑rucaparib達(dá)到44%的客觀緩解率（ORR），無論患者攜帶的是種系還是體系BRCA基因突變，ORR都很相似。在數(shù)據(jù)截止時，患者的緩解持續(xù)時間尚無法評估?；谠撗芯拷Y(jié)果，2020年5月16日，美國FDA加速批準(zhǔn)rucaparib擴展適應(yīng)證，用于治療攜帶有害BRCA基因突變的mCRPC成人患者，這些患者先前至少接受過一種新型雄激素受體(AR)抑制劑治療和紫杉烷類化療。Rucaparib成為全球首個獲批治療前列腺癌的PARP抑制劑。

幾天之后，2020年5月20日，美國FDA批準(zhǔn)奧拉帕利用于HRR基因突變的mCRPC患者，這些患者接受過阿比特龍或恩扎盧胺治療。奧拉帕利成為目前唯一一個獲得批準(zhǔn)用于治療HRR基因突變的mCRPC患者的PARP抑制劑，而且值得一提的是，奧拉帕利的獲批，將適應(yīng)證范圍從BRCA 1/2突變擴展到14個HRR基因（ATM，BRCA1，BRCA2，BARD1，BRIP1，CDK12，CHEK1，CHEK2，F(xiàn)ANCL，PALB2，RAD51B，RAD51C，RAD51D，RAD54L）。

奧拉帕利的獲批是基于Ⅲ期PROfound試驗的結(jié)果，研究結(jié)果顯示，奧拉帕利在治療攜帶BRCA 1/2和ATM基因突變的mCRPC患者時，中位影像學(xué)無進展生存期（rPFS）達(dá)到7.4個月，而接受阿比特龍或恩雜魯肽治療的對照組只有3.6個月，奧拉帕利降低疾病進展或死亡風(fēng)險達(dá)66%（HR=0.34,P＜0.0001）。

此外，奧拉帕利還在整個HRR基因突變試驗人群中顯示了rPFS獲益（中位rPFS：5.8個月 vs 3.5個月，HR=0.49，P＜0.0001），這是關(guān)鍵的次要終點之一?；赑ROfound研究結(jié)果，奧拉帕利獲批的完整適應(yīng)證為：用于治療既往接受阿比特龍或恩扎盧胺治療后病情進展的有害或疑似有害生殖系或體細(xì)胞HRR基因突變mCRPC成人患者。

2020年4月24日官方公布的PROfound試驗附加結(jié)果表明，在伴有BRCA1/2或ATM基因突變的mCRPC患者中，與恩扎盧胺或阿比特龍相比，奧拉帕利另一關(guān)鍵次要終點——總生存期（OS）上表現(xiàn)出具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善（中位OS：19.0個月 vs 14.6個月，HR=0.69，P=0.0175）。奧拉帕利成為目前唯一一個改善患者OS的PARP抑制劑。

一周之內(nèi)，兩款PARP抑制劑相繼獲批，為mCRPC患者增加治療選擇的同時，也真正意義上打開了前列腺癌精準(zhǔn)靶向治療的大門。