肝性脊髓?。╤epatic myelopathy，HM）是多種肝臟疾病終末期一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，特征性臨床表現(xiàn)為雙下肢慢性、進行性、對稱性、痙攣性截癱，一般不伴有感覺和括約肌的功能障礙，是在肝硬化的基礎上引起代謝紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而發(fā)生的脊髓病，通常認為與肝病患者自發(fā)和（或）手術繼發(fā)形成的門體分流通道有關。病理改變?yōu)轭i髓以下乃至脊髓全長、雙側對稱性脊髓側索脫髓鞘病變，并有神經(jīng)軸索的變性和消失，神經(jīng)纖維減少代之以神經(jīng)膠質細胞填充。本病最早由Leih和Cand于1949年報道。國內最早由河北唐山工人醫(yī)院內科神經(jīng)病小組在1976年首次報道。因HM在臨床上并不常見，目前國內外尚缺乏成熟的HM動物模型，因此HM的病因、發(fā)病機制及病理變化尚待深入的研究。目前對HM尚無特效的預防和治療方法，HM晚期呈不可逆進展，預后大多不良。對該病的早期識別、早期診斷對提高患者生活質量、減輕經(jīng)濟負擔具有重要意義?，F(xiàn)就HM的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷與鑒別診斷及治療的研究進展做一概述。

HM發(fā)病男女比例為7.6∶1，發(fā)病年齡在10-74歲，中位年齡為44.7歲，程裕德等報道本病占肝病的2％-4％，平均為2.5％。國內HM的病因以乙型病毒性肝炎為主，約占44.71％；酒精性肝炎排在第二位，約占11.38％；丙型病毒性肝炎占9.06％，其他如肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎等病因則很少見。

HM發(fā)病機制尚不清楚，考慮為多種因素共同作用的結果，目前主要存在以下3種學說：

1.1 慢性中毒學說  部分學者推測HM的發(fā)病可能與大量含氮毒性物質進入體循環(huán)有關。肝硬化時肝臟對有毒物質的滅活能力下降，另外門體及自體分流后，大量的有毒物質繞過肝臟的解毒作用直接進入血液循環(huán)，使毒性物質如血氨、硫醇、尿素及部分重金屬（如鐵、銅、錳等）在體內聚集。透過血腦屏障的毒性物質可干擾神經(jīng)細胞的電活動及能量代謝，使脊髓對氧利用障礙繼而發(fā)生脫髓鞘病變，最終引發(fā)HM。有研究稱，HM發(fā)病有血氨升高及反復肝性腦病發(fā)作的臨床特點，但血氨升高與否、是否有肝性腦病發(fā)病與HM的嚴重程度及預后不呈明顯的平行關系，且僅單純降血氨治療多數(shù)患者并無明顯效果的結論亦對此提出了質疑。肝臟功能不全導致的尿素、瓜氨酸產(chǎn)物及支鏈氨基酸/芳香氨基酸比例失調也可引發(fā)此病。亦有文獻報道HM患者血清中錳濃度升高，高濃度血錳可以導致大腦和脊髓損傷。Maeda等也曾報道，肝性腦病患者出現(xiàn)頭部MRI雙側蒼白球T1加權像對稱性片狀異常高信號的影像學表現(xiàn)，這可能與錳的區(qū)域性沉積有關。由此可得出錳的毒性及其區(qū)域易損性可能在HM的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。

1.2 營養(yǎng)缺乏學說  由于肝臟功能不全及門體分流造成的物質吸收和合成障礙，使體內缺乏對脊髓神經(jīng)具有保護和營養(yǎng)作用的必需物質（如維生素、磷脂等），特別是B族維生素缺乏，引起脊髓神經(jīng)損害。另外部分病理研究認為巨型錐體神經(jīng)元細胞（Betz細胞）是皮質脊髓束的營養(yǎng)中心，血氨的升高可以導致大腦中央前回Betz細胞變性。營養(yǎng)物質的缺乏及毒性物質的增多，都會導致皮質脊髓束缺乏蛋白質和酶，使神經(jīng)遞質合成或更新障礙，導致遠離神經(jīng)元胞體的脊髓神經(jīng)營養(yǎng)缺乏，致使脊髓變性和脫髓鞘病變，最終引發(fā)HM。

1.3 免疫損傷學說  大多數(shù)的肝臟疾病是由肝炎病毒引起，它可以通過以下兩種途徑導致HM發(fā)病，一種是由于病毒的直接感染和復制引發(fā)肝外脊髓病的細胞免疫應答，從而造成免疫損傷。另外一種是大量的乙肝病毒表面抗原釋放入血，形成可溶性免疫復合物在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛沉積，當補體被激活或引起結節(jié)性多動脈炎時可以導致脊髓神經(jīng)損傷。Bergeois認為，脂肪肝并發(fā)HM就可能與免疫損傷機制有關。

1.4 血液動力學改變學說  長時間的門靜脈高壓可以導致胸、腰段的椎靜脈叢淤血，門體靜脈分流后，使胸腰段的脊髓發(fā)生慢性缺血、缺氧及營養(yǎng)代謝障礙，最終發(fā)生變性壞死。另一方面脊髓的血供存在節(jié)段性供血的特點，當兩個不同來源供血的移行地帶（分水嶺區(qū)）出現(xiàn)血供不足（如低灌注）時，該部位的脊髓受到損傷，例如第4胸節(jié)和第1腰節(jié)的腹側面。尸檢發(fā)現(xiàn)HM患者脊髓軸索脫髓鞘主要發(fā)生于胸、腰段脊髓側索，與分水嶺區(qū)的范圍基本一致。

HM的發(fā)病機制尚有待進一步研究，臨床發(fā)現(xiàn)上述幾種機制可協(xié)同作用導致HM發(fā)病。

本病以皮質脊髓側索對稱性脫髓鞘為特征性病理改變，脊髓全長均可受累，并且由頸膨大向下端逐漸加重，以胸腰段最為明顯，少數(shù)可見到皮質脊髓前束、后索和脊髓小腦束脫髓鞘改變。關于HM的病理變化，存在多種說法，目前主要有以下觀點：（1）Mendoza等認為，該病在疾病早期主要表現(xiàn)為脊髓脫髓鞘病變，疾病的后期病情嚴重時可表現(xiàn)為軸索的變性、脫失及神經(jīng)纖維的明顯減少，代之以神經(jīng)膠質細胞填充，有的可只有脂肪顆粒細胞沉積而沒有上述改變。（2）Pant等認為，HM的病理基礎是大腦中央前回的Betz細胞，其在致病因素的作用下數(shù)量減少。這種皮質的神經(jīng)元損傷導致皮質脊髓側束自遠端逆行性損傷，部分腦干和內囊亦可以受累，最終可導致神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆性損傷。還有報道稱本病可有植物神經(jīng)受累。總之HM在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理改變主要為與運動有關的大腦皮質及皮質脊髓束的受累。大腦皮質與脊髓的病理表現(xiàn)不同，考慮可能是由于其各自對致病因素的反應不同有關。

本病臨床表現(xiàn)主要有兩方面：一是肝臟原發(fā)疾病表現(xiàn)：不同程度的乏力、腹脹、腹水、黃疸、肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、下肢水腫、計算力及定向力障礙、精神行為異常、性格改變等。二是脊髓病的表現(xiàn)：（1）運動障礙：雙下肢無力，步態(tài)不穩(wěn)，肌力減退，肌張力增高，進行性痙攣性肌強直；（2）反射異常：腱反射亢進，常有陣攣，病理反射陽性；（3）感覺及括約肌功能不受累：肢體感覺一般無明顯異常，通常無大小便失禁。國內學者一般將HM病程分為四期：（1）神經(jīng)癥狀前期：主要為慢性肝病的表現(xiàn)；（2）亞臨床期：也稱為亞臨床肝性腦病期，在該期數(shù)字連接試驗、視覺誘發(fā)電位出現(xiàn)異常；（3）肝性腦病期：為反復發(fā)作的一過性肝性腦病癥狀（意識障礙、精神行為異常）；（4）脊髓病期：緩慢出現(xiàn)并進行性加重的脊髓癥狀，首先出現(xiàn)雙下肢的僵硬乏力、走路不穩(wěn)、逐漸發(fā)展為對稱性痙攣性截癱，早期呈伸直性痙攣性癱瘓，晚期呈屈曲性痙攣性癱瘓，上肢很少累及，感覺及括約肌亦很少受累。不是所有患者均出現(xiàn)以上典型4期表現(xiàn)。肌萎縮少見，少數(shù)病例有視力改變，有文獻報道患者可出現(xiàn)雙下肢發(fā)涼、無汗，提示HM可能有植物神經(jīng)系統(tǒng)選擇性侵害。

4.1 實驗室檢查  有不同程度的肝功能損害的表現(xiàn)如白蛋白降低、轉氨酶升高、膽紅素異常、凝血障礙等，但也有少部分患者肝功能檢查處于正常范圍內。部分患者出現(xiàn)血氨升高，但研究表明血氨水平與臨床表現(xiàn)并不是平行的。可有氨基酸代謝異常，血清錳水平可有升高，腦脊液檢查結果一般正常。

4.2 肌電、腦電圖及誘發(fā)電位檢查  肌電圖檢查正?；虺噬线\動神經(jīng)元性損害。腦電圖可見輕中度彌漫性慢波，可表現(xiàn)為彌漫性低波幅θ波。軀體感覺誘發(fā)電位示神經(jīng)傳導速度潛伏期延長，Nardone等用運動誘發(fā)電位（MEPs）和軀體感覺誘發(fā)電位（SEPs）對8例HM患者進行研究提示所有HM患者中樞運動傳導均有不同程度的損害。3例患者中樞感覺傳導受累，主要是中樞感覺受損在HM患者中占較高百分比，其電生理異常的閾值低于臨床表現(xiàn)。提示中樞感覺和運動傳導研究是檢測、定位和監(jiān)測脊髓損傷的敏感方法，甚至可以在疾病的亞臨床階段顯示皮質脊髓束的電生理異常，而這些異常表現(xiàn)會隨疾病的進展而變的更明顯?？偟膩碚fMEPs和SEPs可以作為監(jiān)測病情發(fā)展及評估預后的指標之一。

4.3 影像學檢查  腹部B超大都提示肝硬化（門靜脈內徑＞13mm）。對于HM的影像學特征，一般認為HM脊髓和頭部MRI并無特異性改變。楊康等發(fā)現(xiàn)HM患者的顱腦MRI可有以蒼白球為主的對稱分布的T1WI高信號，部分患者中腦黑質及腦橋也有類似異常信號，這些改變與學者發(fā)現(xiàn)的慢性錳中毒患者腦部MRI改變相符合。陳賢等持相同觀點并且認為MRI上T1高信號與肝硬化患者中血清錳水平增高呈正相關。研究表明脊髓MRI異常率低，大部分病例脊髓MRI可始終無異常，但李新平等報道10例HM患者MRI檢查，有3例患者的胸髓呈長T1、長T2信號改變，T2WI脊髓內有長條索狀高信號，其余患者脊髓內無異常信號?？紤]這可能與脊髓病變較重有關。有文獻認為HM時顱腦MRI蒼白球特征性改變是在T1WI呈高信號，脊髓MRI往往變化不明顯，這有助于HM的診斷?？偠灾?，一般認為HM患者顱腦和脊髓MRI無特異征性影像學表現(xiàn)，對于HM特異征性影像學改變，仍需要大樣本量的研究和分析。

本病在臨床上較少見，是一種排除性診斷，容易誤診或漏診，目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，結合眾多專家意見認為需要符合如下幾點：（1）有肝病史和臨床表現(xiàn)，如：肝功能不全、黃疸、腹水；（2）有門-體分流現(xiàn)象（手術或自然形成）；（3）隱匿性起病，緩慢進展，出現(xiàn)如進行性痙攣性截癱，雙下肢肌力減退，肌張力增高，腱反射亢進、病理征陽性等上運動神經(jīng)元損害的癥狀和體征，一般無明顯肌萎縮，感覺及括約肌功能極少受累；（4）存在反復發(fā)作或一過性的肝性腦病表現(xiàn)；（5）血氨顯著升高；（6）腦電圖、腦脊液正常，肌電圖呈上運動神經(jīng)元損傷，脊髓MRI正?；蝾i胸髓T2WI異常，排除其他原因所致的脊髓病變。以（1）（3）（6）三項加上（2）（4）（5）三項中的一項為納入標準。

鑒別診斷：（1）原發(fā)性肌萎縮側索硬化：該病好發(fā)于中老年，兩者都表現(xiàn)為緩慢起病，進行性發(fā)展。雙下肢常為痙攣性癱瘓，一般無感覺障礙，但原發(fā)性側索硬化與本病區(qū)別主要為前者多伴有雙上肢肌萎縮、肌束顫動，吞咽困難，舌肌萎縮及無力，上肢呈周圍性癱瘓，下肢呈中樞性癱瘓，上下神經(jīng)元混合受累的癥狀并存為特點，一般無明顯誘因及慢性肝病史。（2）脊髓亞急性聯(lián)合變性：該病多中年以后發(fā)病，隱匿起病，逐漸緩慢進展，都可表現(xiàn)為雙下肢不完全痙攣性癱瘓，肌張力增高，腱反射亢進，病理征陽性；并有深感覺障礙、脊髓性共濟失調等后索癥狀；有的還可伴有周圍神經(jīng)損傷癥狀。血清中維生素B12含量降低，脊髓亞急性聯(lián)合變性與本病常區(qū)別在于，前者往往合并有巨幼細胞性貧血，早期伴有感覺障礙，可以累及括約肌，補充維生素B12治療后病情好轉，患者一般常有胃腸道疾病。（3）脊髓型多發(fā)性硬化：多在40歲以前發(fā)病，兩者都可表現(xiàn)為雙下肢痙攣性癱瘓，但是脊髓型多發(fā)性硬化常有感覺及括約肌功能障礙，有復發(fā)緩解病史，腦脊液可出現(xiàn)寡克隆帶，T2WI呈高信號，邊緣欠清晰，T1WI為等或低信號，活動期可有斑片狀強化，激素治療有效。（4）血管畸形和脊髓占位性病變：脊髓碘油造影、血管造影、脊髓CT、MRI檢查可以明確診斷。（5）遺傳性痙攣性截癱：有明顯家族史，兒童期發(fā)病，家族基因檢測示X連鎖隱形遺傳。（6）急性脊髓炎：為各種感染后引起自身免疫反應所致的急性橫貫性脊髓炎性病變，多累及頸及上胸段脊髓或全部，MRI顯示病變部位脊髓增粗，T2WI呈多發(fā)片狀或較彌散的高信號，增強掃描示脊髓病灶有輕度斑片狀強化，激素治療有效。

目前對于肝性脊髓病并無確切有效的治療方案，治療的關鍵是原發(fā)病及并發(fā)癥的治療、改善肝功能、限制蛋白質攝入、降血氨、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持治療。

6.1 病因治療  積極治療各種肝病，對于肝炎治療，如為乙型肝炎引起，積極應用核苷類抗病毒藥物如替諾福韋酯、恩替卡韋、阿德福韋酯及拉米夫定等藥物病抗毒治療，如為丙型肝炎病毒引起，在符合“中國丙型肝炎防治指南”的基礎上，可適當應用干擾素聯(lián)合利巴韋林進行抗病毒治療。di Biase等研究表明對于丙型肝炎引起的HM，可應用索非布韋聯(lián)合利巴韋林治療。

6.2 傳統(tǒng)內科治療及其他治療  有研究稱低蛋白血癥和血氨升高可能是HM的促發(fā)因素之一，針對性降血氨治療可以預防HM的發(fā)生。大劑量的B族維生素、肌苷、ATP、輔酶A等可以促進神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復。對于肝性腦病合并肝性脊髓病患者，高壓氧治療對HM也有一定療效；近年來我國學者在中醫(yī)中藥治療HM上亦積累了一定經(jīng)驗。長期肝硬化患者應該積極降門壓治療，經(jīng)頸靜脈肝內門腔分流術（TIPS）是常用的一種降門壓手段。但是任書瑤等對TIPS治療的患者進行隨訪后發(fā)現(xiàn)，TIPS可能是誘發(fā)肝性脊髓病的危險因素，尤其對于男性肝硬化脾切除后患者施行TIPS治療，HM風險增加。趙洪偉等對行TIPS后發(fā)生HM的16例患者進行再次介入干預治療，發(fā)現(xiàn)介入治療尤其是支架內限流術可改善TIPS術后出現(xiàn)的肝性脊髓病臨床癥狀。盡管其療效有待于進一步臨床觀察，但這些嘗試為HM的介入治療提供了新方向。其他治療如陳艷鳳等觀察血漿置換聯(lián)合灌流治療肝性脊髓病取得較好療效。Khan等發(fā)現(xiàn)的胎兒肝干細胞移植，是近期發(fā)現(xiàn)的治療肝性腦病的又一新方法。其療效仍需要進一步系統(tǒng)研究與實驗。

6.3 肝移植  目前來說對于Child-PughB和C級代償、失代償性肝硬化的HM患者進行肝移植仍然是一種確定性治療方案，這是因為肝移植從根本上解決了肝功能失代償?shù)膯栴}。但關于肝移植的遠期療效具有爭議，Weissenbon等指出肝移植可以完全逆轉HM在疾病早期對患者的影響。肝移植進行越早，下肢截癱癥狀改善越好，另有學者如Yengue等認為肝移植治療目前效果尚不明確。關于肝移植對其遠期療效并無系統(tǒng)研究，其確切療效有待于進一步觀察。

HM進展緩慢，大部分預后較差，疾病本身很少直接危及患者生命也不會加重原有的肝病程度，其預后主要取決于患者肝臟疾病的嚴重程度，有研究表明HM的預后主要與膽堿酯酶（CHE）、Child-Pugh分級有關，CHE越低、Child-Pugh分級越高，HM患者預后越差?；颊咭话阍诎l(fā)生截癱后2-3y內死亡，死亡原因主要為肝昏迷、上消化道出血、肝腎綜合征、感染性休克和癌變等慢性并發(fā)癥。

總體來說，HM在臨床上診斷率低，尚未建立起HM的動物模型，對于HM發(fā)病機制的研究尚不充分。該病緩慢進展，呈不可逆進程，大都預后不良，故加深對該病發(fā)病機制及病理改變的認識，提高早期診斷的能力，盡量做到早期診斷、早期治療，對患者來說具有重要意義。目前對于HM尚無明顯的有效的治療方法，近年來，在綜合評估肝功能分級及其預后的基礎上應用中藥、介入治療、血液置換聯(lián)合灌流及肝移植等治療HM取得一定療效，而早期肝移植有望成為治療該病的行之有效的方法，但是對于肝移植治療HM的療效只有零星散在報道，對其遠期療效并無系統(tǒng)研究，尚有待于前瞻性研究結果進一步證實。隨著國內外學者就HM治療方法進行的不斷探索，希望將來可能為HM患者帶來福音。

中風與神經(jīng)疾病雜志  2017年11月第34卷第11期