呋塞米用至 160 mg/天，效果仍不理想，除了超濾還能怎么辦？

念晨1 2021-04-10

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避免液體超負(fù)荷是控制心衰癥狀的基石，但在臨床上，無論短期或長(zhǎng)期使用利尿劑，均有可能出現(xiàn)利尿效果不佳，即利尿劑抵抗（diuretic resistance，DR）。該如何處理？

利尿劑抵抗的定義

關(guān)于利尿劑抵抗，目前國(guó)內(nèi)外尚無公認(rèn)的利尿劑抵抗的標(biāo)準(zhǔn)化定義。

經(jīng)驗(yàn)觀點(diǎn)是，給予患者大量（我國(guó) 2018 心衰指南中，呋塞米最大用量為 160 mg/天）的利尿劑治療后，尿量或體重減輕未達(dá)預(yù)期。

目前有 3 個(gè)獨(dú)立的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：

1）濾過鈉排泄分?jǐn)?shù)（FENa）< 0.2%；

2）尿 Na? < 50 mmol/L；

3）尿 Na?/K? < 1.0。

據(jù)統(tǒng)計(jì)心衰患者中有 20%～30% 存在利尿劑抵抗。

利尿劑的分類

根據(jù)作用機(jī)制的不同，目前應(yīng)用的利尿劑分為袢利尿劑（呋塞米、托拉塞米）、噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪）、保鉀利尿劑（螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶）、碳酸酐酶抑制劑（乙酰唑胺）、滲透性利尿劑（甘露醇）、血管加壓素 V2 受體抑制劑（托伐普坦）等。

在心衰中應(yīng)用的主要是袢利尿劑、噻嗪類利尿劑和保鉀利尿劑。

其中袢利尿劑主要作用于腎單位髓袢升支粗段，特異性阻斷 Na?-K?-2Cl? 轉(zhuǎn)運(yùn)通道，從而抑制 Na? 和水的重吸收，排出接近于等滲的尿液。其作用強(qiáng)而短暫，臨床應(yīng)用最廣泛。

目前臨床常用袢利尿劑主要是呋塞米、托拉塞米和布美他尼。

利尿劑抵抗的機(jī)制

1）吸收減弱

慢性心衰患者體循環(huán)淤血，胃腸道淤血和腸壁水腫使患者對(duì)利尿劑的吸收減弱，吸收率降低，利尿劑達(dá)閾值時(shí)間延長(zhǎng)，利尿劑的血藥濃度下降，利尿效應(yīng)減弱。

尤其是呋塞米口服生物利用度較低（約 40%）。

2）藥物的影響

常見非甾體抗炎藥可通過抑制環(huán)氧化酶而減少腎臟合成前列腺素，從而收縮腎小球血管，減少腎臟的血液灌注。

而其他與利尿劑有共同轉(zhuǎn)運(yùn)通道的藥物，如青霉素、丙磺舒也能導(dǎo)致利尿劑作用減弱。

3）藥效學(xué)及藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改變

袢利尿劑與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合，二者的結(jié)合體通過腎小管分泌到小管液中發(fā)揮作用，有明顯的劑量依賴性，且有利尿起效閾值，呈現(xiàn) S 型劑量-反應(yīng)曲線。

慢性心力衰竭患者由于藥效學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改變，劑量-反應(yīng)曲線向右向下移，利尿劑達(dá)到閾值的時(shí)間延長(zhǎng)、利尿效應(yīng)減弱，使用相同劑量的利尿劑無法發(fā)揮同樣的效果，產(chǎn)生利尿劑抵抗。

4）腎源性因素

一方面，長(zhǎng)期袢利尿劑的使用會(huì)使髓袢對(duì)鈉的重吸收處于長(zhǎng)期抑制，致遠(yuǎn)曲小管的濾液中鈉濃度長(zhǎng)期處于高水平，而這種高鈉的刺激使得遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞代償性肥大增生，最終增強(qiáng)了其對(duì)水鈉的重吸收。

該機(jī)制所致的利尿劑抵抗繼續(xù)增加袢利尿劑量不會(huì)改善尿鈉排泄。因?yàn)轳壤騽┮炎畲笙薅鹊匾种扑桉肉c轉(zhuǎn)運(yùn)，故此時(shí)加用噻嗪類利尿劑會(huì)產(chǎn)生更顯著的尿鈉排泄。

另一方面，呋塞米必須由近曲小管的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分泌后至其作用部位，而心衰患者有腎功能下降時(shí)，常并發(fā)代謝性酸中毒，故內(nèi)源性陰離子會(huì)與酸性的呋塞米競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，但堿性的托拉塞米不受影響。

5）神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活

心衰時(shí)存在交感系統(tǒng)和 RAAS（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)）長(zhǎng)期過度激活，使腎血流減少、促進(jìn)鈉水重吸收，影響利尿效果；

而持續(xù)大劑量利尿劑的應(yīng)用又減少了有效循環(huán)血容量及腎灌注，反饋性激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)導(dǎo)致惡性循環(huán)。

6）低鈉、低氯、低蛋白血癥

低鈉血癥可以引起繼發(fā)性醛固酮增加，導(dǎo)致水鈉潴留，減弱利尿劑效應(yīng)。

流行病學(xué)研究表明，低氯血癥是導(dǎo)致心力衰竭患者生存不良的主要原因，與鈉的水平無關(guān)，所以當(dāng)患者合并低氯血癥時(shí)，可能引起利尿劑抵抗。

利尿劑在體內(nèi)發(fā)揮作用必須與白蛋白結(jié)合，理論上當(dāng)慢性心力衰竭患者合并低蛋白血癥時(shí)，會(huì)很大程度上減弱利尿劑的效應(yīng)。然而有研究認(rèn)為血清白蛋白或尿白蛋白水平與利尿劑的療效無關(guān)，仍需臨床研究進(jìn)一步確認(rèn)。

利尿劑抵抗的治療策略

1）更換給藥方式及途徑

由于胃腸道淤血以及腸壁水腫等可造成利尿劑吸收減弱，吸收率降低，此時(shí)用靜脈注射給藥途徑替換口服給藥是更好的選擇。

2）更換或聯(lián)合應(yīng)用不同利尿劑

同一類利尿劑中不同藥物也存在差異，因此，更換使用利尿劑，甚至交替使用，有益于改善利尿劑抵抗。

① 臨床研究表明，托拉塞米相較于呋塞米更優(yōu)。其原因可能是托拉塞米口服生物利用度為 80%～100%，且不受食物影響，而呋塞米口服生物利用度約為 40%。

② 噻嗪類利尿劑通過抑制腎遠(yuǎn)曲小管近端的 Na?-Cl? 同向轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)揮作用，遠(yuǎn)曲小管代償性鈉重吸收可造成利尿劑抵抗。

聯(lián)合使用袢利尿劑與噻嗪類利尿劑可以抑制鈉重吸收，拮抗腎遠(yuǎn)端小管的肥大和功能亢進(jìn)。

利尿劑聯(lián)合使用可導(dǎo)致電解質(zhì)異常，如低鉀血癥，少見低鈉和低氯血癥，所以經(jīng)常監(jiān)測(cè)電解質(zhì)是必要的。

③ 慢性心力衰竭患者由于高度水腫造成稀釋性低鈉血癥時(shí)，對(duì)利尿劑的反應(yīng)變差，此時(shí)可以選擇滲透性利尿劑甘露醇。

20% 的甘露醇溶液可使組織間液和細(xì)胞內(nèi)的液體轉(zhuǎn)向血管內(nèi)，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的腫脹；甘露醇還可引起腎血管擴(kuò)張，改善腎灌注。

④ 托伐普坦通過阻斷抗利尿激素與位于集合管 V2 受體的結(jié)合，從而減少集合管對(duì)濾液重吸收，該機(jī)制可以促進(jìn)水的排出，能在不影響血清電解質(zhì)水平或腎功能的情況下改善體積超負(fù)荷。

我國(guó) 2018 心衰指南推薦托伐普坦用于常規(guī)利尿療效不佳、高容低鈉血癥或伴腎功損害的心衰治療。

3）避免使用影響利尿劑效應(yīng)的藥物

注意避免使用非甾體類抗炎藥，以及避免使用和袢利尿劑具有相同轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的藥物如青霉素、丙磺舒等。

4）增加藥物劑量

在心衰患者中，當(dāng)袢利尿劑的藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)下降時(shí)，可通過增加劑量來改善 DR。

另外，心衰和慢性腎臟病患者內(nèi)源性有機(jī)陰離子增多，可與袢利尿劑競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體上的受體，通過增加袢利尿劑的劑量，可以減弱這種競(jìng)爭(zhēng)抑制。

5）應(yīng)用改善腎血流量的藥物

理論上小劑量多巴胺 [ ≤ 5 μg/(kg·min) ] 可激動(dòng)多巴胺受體，擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率，使心衰患者鈉水排泄增加，降低血肌酐和血尿素水平，減少袢利尿劑引起的并發(fā)癥。

然而，急性失代償性心衰伴有腎功能不全優(yōu)化治療研究（ROSE-AHF）顯示，對(duì)急性心力衰竭合并腎功能不全的患者，小劑量多巴胺與袢利尿劑聯(lián)合應(yīng)用并未能顯著增加尿量和改善腎功能。

對(duì)小劑量多巴胺聯(lián)合利尿劑究竟能否改善液體潴留和腎功能仍需進(jìn)一步研究。但對(duì)頑固性心力衰竭且利尿劑抵抗的患者，仍可作為治療的備選方案，充分考慮患者的個(gè)體化特征。

6）重組人 BNP

重組人 BNP 可排鈉利尿、擴(kuò)張血管、迅速降低心臟前后負(fù)荷，以及拮抗 RAS、降低全身血管阻力，也具有良好的血流動(dòng)力學(xué)效果和利尿作用。

7）補(bǔ)充血清白蛋白

對(duì)于難治性心衰兼有低白蛋白血癥、全身水腫時(shí)，呋塞米聯(lián)合應(yīng)用人血白蛋白治療可以提高血漿膠體滲透壓，吸收更多組織間隙中的水，提高利尿作用。

8）超濾

超濾是機(jī)械地從血管中去除等滲液體，不影響患者的電解質(zhì)水平，對(duì)于合并有低鈉血癥的充血性心力衰竭患者，超濾是一種安全有效的治療方法。

對(duì)其他治療策略不適用的患者，超濾可能是一種替代方案，超濾可改善心臟充盈壓力和運(yùn)動(dòng)能力，并恢復(fù)利尿劑的效應(yīng)。

策劃 | ly 靜姝

投稿 | 503356829@qq.com

參考文獻(xiàn)：

1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心力衰竭學(xué)組，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì)．中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南 (2018)[J]．中華心血管病雜志，2018，46(10)：760-789．

2. Doering A, Jenkins CA, Storrow AB, et al. Markers of diuretic resistance in emergency department patients with acute heart failure[J]. Int J Emerg Med, 2017,10(1): 17.

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