摘要

肺部感染是急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的主要合并癥之一。除了傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素外，肺免疫防御和微生物群的失調(diào)可能在ARDS患者中發(fā)揮重要作用。俯臥位似乎并非肺部感染的高風(fēng)險(xiǎn)因素。雖然ARDS患者中呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）的相關(guān)細(xì)菌譜與非ARDS患者相似，但非典型病原體（曲霉菌，單純皰疹病毒，巨細(xì)胞病毒）也可能是導(dǎo)致ARDS患者感染的原因。給ARDS患者診斷肺部感染具有挑戰(zhàn)性，需要結(jié)合臨床資料、生物學(xué)及微生物指標(biāo)綜合判斷?，F(xiàn)代工具（即分子生物學(xué)方法、元基因組測(cè)序等）在這種場(chǎng)景下的作用尚待評(píng)估?？股刂委煹奶魬?zhàn)之一是抗生素在肺部的分布。霧化靶向給藥的方法引人關(guān)注，但它在ARDS治療中的地位尚待探索。在最嚴(yán)重ARDS患者中，ECMO的使用與高感染率有關(guān)，并提出了幾個(gè)挑戰(zhàn)，其中診斷問(wèn)題、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)是首要解決的問(wèn)題。預(yù)防肺部感染是ARDS治療中的關(guān)鍵問(wèn)題，但對(duì)這些高危患者尚無(wú)具體推薦措施，使用集束化方式加強(qiáng)預(yù)防措施似乎是目前最佳選項(xiàng)。

概述

ARDS是包含肺部炎癥、肺泡損傷、肺水腫等一系列病理生理改變的綜合征。無(wú)論肺部損傷的初始原因是什么，ARDS患者都容易發(fā)生繼發(fā)性肺部感染，即呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）。來(lái)自疾控中心的最新數(shù)據(jù)顯示，即便采取了預(yù)防措施，美國(guó)的VAP發(fā)生率并未下降。VAP合并ARDS是一個(gè)常見問(wèn)題，影響到20%～40%的患者。這種高發(fā)生率不僅與傳統(tǒng)因素有關(guān)，如氣管內(nèi)插管、機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間引起的支氣管污染，也可能與局部（肺泡）和全身防御功能受損，以及其他特異性和非特異性因素有關(guān)。在本文中，我們將回顧與ARDS患者相關(guān)的具體問(wèn)題，即特定的危險(xiǎn)因素、診斷難點(diǎn)、非典型病原體、抗菌治療和預(yù)防感染問(wèn)題。

病理生理學(xué)

免疫防御與呼吸系統(tǒng)微生物群

ARDS是危重病患者免疫狀態(tài)存在明顯矛盾的例證，表現(xiàn)為活化免疫細(xì)胞所介導(dǎo)的器官損傷，同時(shí)伴有抗菌防御功能受損。細(xì)胞功能受損已通過(guò)免疫系統(tǒng)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答兩方面得到證實(shí)，而且這種損傷是固定出現(xiàn)的，而非針對(duì)某一ARDS誘因存在特異性。這種矛盾的狀態(tài)即促炎和組織損傷分子所導(dǎo)致的免疫功能紊亂。

在肺和外周血中均發(fā)現(xiàn)了功能紊亂的免疫細(xì)胞。引人注意的是，原發(fā)炎癥治療后肺粘膜免疫缺陷延長(zhǎng)，從而增加了全身炎癥后數(shù)周醫(yī)院獲得性肺炎和ARDS的易感性。在肺炎相關(guān)試驗(yàn)中顯示，肺巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞所證實(shí)的免疫功能長(zhǎng)期抑制，增加了繼發(fā)性感染的易感性。同時(shí)觀察到免疫調(diào)節(jié)的調(diào)控T細(xì)胞（Treg）增多，它可能參與介導(dǎo)了受損的固有和適應(yīng)性免疫功能。疑似VAP患者，包括ARDS患者，肺泡中性粒細(xì)胞吞噬功能受損，值得注意的是，這似乎是由不同介質(zhì)介導(dǎo)的，而非外周血的驅(qū)動(dòng)功能障礙所致。雖然我們對(duì)介質(zhì)驅(qū)動(dòng)功能障礙和驅(qū)動(dòng)它們的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制有了越來(lái)越多的了解，也存在多種可能的治療藥物，但目前還沒(méi)有得到確證的治療方法。

在炎癥過(guò)程中調(diào)節(jié)免疫，重要的一點(diǎn)是需要區(qū)別固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞反應(yīng)。在重癥患者中觀察到衰竭和凋亡似是淋巴細(xì)胞缺陷的核心問(wèn)題，一些固有免疫細(xì)胞經(jīng)歷了表觀遺傳重編程等細(xì)胞重編程過(guò)程并使細(xì)胞代謝增加，這一現(xiàn)象即所謂的訓(xùn)練免疫，導(dǎo)致在繼發(fā)性免疫應(yīng)激時(shí)大量產(chǎn)生如IL-6、TNFα等炎癥因子。糖皮質(zhì)激素作為經(jīng)典的免疫抑制藥物，在炎癥反應(yīng)后可觀察到該藥可阻擋免疫重編輯，因此對(duì)ICU收治的肺炎、ARDS等呼吸并發(fā)癥患者的易感性起到限制作用，并改善ARDS患者的預(yù)后。

復(fù)雜性肺部超級(jí)感染的部分原因來(lái)自于受損宿主與其肺部微生物群的相互作用。盡管肺菌群的豐富程度和多樣性遠(yuǎn)低于研究更多的胃腸道菌群，但肺菌群的定義越來(lái)越明確，且在危重癥和ARDS中存在顯著改變。肺菌群在健康人群中粘膜免疫和呼吸功能方面的主要作用表明，它的改變可能參與了重癥患者呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。事實(shí)上，在沒(méi)有明顯感染的情況下，機(jī)械通氣患者的肺菌群多樣性減少，而腸道菌群增加。

肺菌群的早期改變，特別是細(xì)菌負(fù)荷增加和生物膜形成，腸道相關(guān)細(xì)菌的富集和多樣性的喪失，與ARDS風(fēng)險(xiǎn)和危重病人機(jī)械通氣支持的持續(xù)時(shí)間有關(guān)。既往存在的生態(tài)失調(diào)，如吸煙導(dǎo)致的菌群失調(diào)，也可能影響到重大創(chuàng)傷后ARDS的發(fā)展。隨著細(xì)菌菌群的變化，經(jīng)?？沙霈F(xiàn)潛伏的皰疹病毒科再活化，如單純性皰疹病毒（HSV）和巨細(xì)胞病毒（CMV）。這一系列變化的驅(qū)動(dòng)力尚未完全清楚，可能存在多種因素，可能的機(jī)制見圖1。更復(fù)雜的是，微生物本身也有可能導(dǎo)致進(jìn)一步的免疫功能失調(diào)。因此，VAP不應(yīng)被定義為一種由外源性病原體引起的新發(fā)感染，而應(yīng)被定義為一種針對(duì)伴隨危重病的特定菌屬過(guò)度生長(zhǎng)的非生物反應(yīng)。針對(duì)優(yōu)勢(shì)菌種（通過(guò)培養(yǎng)經(jīng)常檢測(cè)到的菌種）適當(dāng)?shù)目股刂委熢谀承┗颊咧写_實(shí)很重要，但也有加劇生態(tài)失調(diào)和進(jìn)一步傷害患者的風(fēng)險(xiǎn)。有一點(diǎn)尚待證實(shí)，以恢復(fù)共生為目標(biāo)進(jìn)行干預(yù)，即增加細(xì)菌多樣性，是否能改善患者結(jié)局，而不僅僅是消除優(yōu)勢(shì)菌種。盡管在糞便移植治療艱難梭菌相關(guān)腹瀉的經(jīng)驗(yàn)顯示細(xì)菌移植可能是有效的治療方法，但益生菌對(duì)胰腺炎的負(fù)面影響和最近“益生菌”引起感染的例子都敲響了警鐘。開發(fā)有效的呼吸生態(tài)失調(diào)治療方法尚需要特定工具來(lái)描述宿主外周、肺免疫細(xì)胞功能以及肺微生物群系。

高氧血癥是肺部感染的高危因素

高氧血癥在接受機(jī)械通氣的ARDS患者中很常見。LUNG SAFE研究的二次分析顯示2005例患者中有30%患者在治療第1天就存在高氧血癥，12%存在持續(xù)高氧。另有兩項(xiàng)RCT研究顯示避免高氧血癥可使患者獲益。而近期一項(xiàng)國(guó)際多中心研究證實(shí)重癥患者保守型氧療并未帶來(lái)好處。后續(xù)亞組研究甚至發(fā)現(xiàn)保守型氧療對(duì)膿毒癥患者可能存在危害。

氧中毒主要與活性氧（ROS）的形成有關(guān)，尤其是經(jīng)歷低氧血癥/氧合重建過(guò)程且長(zhǎng)時(shí)間氧暴露。高濃度吸氧可導(dǎo)致去氮現(xiàn)象并抑制表面活性物質(zhì)生成，引起呼氣時(shí)肺泡塌陷和肺不張。吸收性肺不張可在純氧呼吸數(shù)分鐘后發(fā)生。對(duì)于機(jī)械通氣的患者，肺不張可嚴(yán)重?fù)p害咳嗽反射和分泌物清除，導(dǎo)致大量分泌物處于下呼吸道，使呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加。長(zhǎng)時(shí)間高氧血癥也會(huì)損害肺泡巨噬細(xì)胞遷移、吞噬細(xì)胞和殺滅細(xì)菌的能力，導(dǎo)致細(xì)菌清除減少。高氧血癥可提高小鼠肺炎模型銅綠假單胞菌的致死性。此外，氧氣還可引起肺部特異性毒性作用，稱為高氧性急性肺損傷（HALI）（圖2）。

早先的研究報(bào)道了高濃度氧與肺不張之間的聯(lián)系，但仍需進(jìn)一步的研究去評(píng)估高氧與病死率或VAP之間的關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究納入503個(gè)病例，其中128例（28%）存在VAP，多因素分析確定高氧血癥天數(shù)[OR=1.1, 95% CI:(1.04-1.2)每天，p=0.004]是VAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但該研究為單中心回顧性研究，對(duì)于高氧的定義（每天至少有一次PaO2＞120mmHg）還有待討論。

近期HYPERS2S隨機(jī)對(duì)照研究中，低氧血癥中伴有肺不張的患者比例是正常血氧者的2倍（12% vs 6%，p=0.04）。高氧組和對(duì)照組相比VAP發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（15% vs 14%，p=0.78）。不過(guò)VAP并非該研究的主要研究終點(diǎn)，研究中也沒(méi)有清楚定義ICU獲得性肺炎。因此需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)良好的研究以明確高氧血癥與VAP之間的關(guān)系。

俯臥位是肺部感染的危險(xiǎn)因素之一

重度ARDS推薦實(shí)施俯臥位治療，也是該人群的常用療法。理論上支持俯臥位對(duì)VAP的發(fā)生具有有益影響，因?yàn)楦┡P位可促進(jìn)分泌物引流且改善肺不張。先前的人類和動(dòng)物研究中均明確顯示肺不張和VAP之間的關(guān)系，且報(bào)道稱有效的分泌物引流可能減少VAP的發(fā)生。但另一方面，俯臥位可能增加微生物播散，增加污染分泌物的微量誤吸風(fēng)險(xiǎn)。

由于觀察性設(shè)計(jì)、納入患者少、混雜因素等方面的限制，對(duì)于俯臥位與VAP關(guān)系的研究結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。最近針對(duì)保護(hù)性肺通氣患者進(jìn)行的5項(xiàng)研究，包括4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究和1項(xiàng)大型觀察性隊(duì)列研究。Mounier等人報(bào)道，在一個(gè)大型隊(duì)列(n=2409)研究中，采用俯臥位的低氧血癥患者與對(duì)照組相比，VAP發(fā)生率并沒(méi)有明顯降低[HR 1.64 (95% CI 0.7–3.8)]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告，多發(fā)創(chuàng)傷患者采用間歇性俯臥位與對(duì)照組相比，VAP風(fēng)險(xiǎn)降低(p=0.048)。然而，對(duì)照組VAP的發(fā)生率高達(dá)89%，且納入患者較少(n=40)。另外3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)俯臥位與VAP之間存在明確相關(guān)性。然而，這些研究缺乏有效預(yù)防VAP措施的信息，如使用聲門下吸引或持續(xù)控制氣管套囊壓力，而且VAP并非其主要預(yù)后終點(diǎn)?？傊?，現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不支持俯臥位和VAP之間的明確關(guān)系，盡管已證明它對(duì)嚴(yán)重ARDS患者的死亡率存在有益的影響。

診斷難題

ARDS患者肺部感染的診斷是一項(xiàng)有挑戰(zhàn)性的工作。ARDS患者中最主要的呼吸系統(tǒng)感染為肺炎，診斷需要滿足肺內(nèi)炎癥和感染性微生物存在等條件，最終形成組織病理學(xué)診斷?，F(xiàn)實(shí)中很少能獲取到機(jī)械通氣患者的肺組織用以診斷。全身性炎癥的臨床表現(xiàn)和胸部局部體征如捻發(fā)音和支氣管呼吸音通常為非特異性且不敏感。影像學(xué)可有效提供肺部滲出的證據(jù)，但作為金標(biāo)準(zhǔn)的CT檢查在很多患者無(wú)法實(shí)施，導(dǎo)致臨床醫(yī)生常依賴X線檢查和超聲。而且即使是CT有時(shí)也無(wú)法分辨肺部滲出性病灶為感染性或非感染性病因。單純靠臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查可能會(huì)明顯高估肺炎發(fā)生率，從而導(dǎo)致過(guò)度使用抗生素且存在潛在危害。另一個(gè)重要的問(wèn)題是，肺炎本身是ARDS最常見的誘因，常與ARDS的雙側(cè)影像學(xué)改變同時(shí)存在，這就產(chǎn)生了新的難題：“是新發(fā)病灶還是原有的肺部滲出惡化了？”而這一點(diǎn)也是臨床診斷VAP的必備條件。另一個(gè)難題是區(qū)別呼吸機(jī)相關(guān)性支氣管炎（VAT）和VAP。VAT定義為不累及肺實(shí)質(zhì)的下呼吸道感染（因此沒(méi)有新產(chǎn)生的或進(jìn)行性加重的胸部X線浸潤(rùn)影）。在ARDS患者中區(qū)分VAT和VAP仍然存在困難，因?yàn)樾仄瑱z測(cè)新發(fā)浸潤(rùn)的準(zhǔn)確性較差。

從肺部獲取樣本行微生物培養(yǎng)對(duì)建立感染診斷至關(guān)重要。然而現(xiàn)實(shí)中取樣的時(shí)機(jī)和類別往往千差萬(wàn)別。感染的鑒別常受到近端氣道定植菌的干擾，這種情況在ARDS患者氣管插管后短期內(nèi)時(shí)有發(fā)生。有必要區(qū)分定植（氣道內(nèi)存在高負(fù)載量細(xì)菌但未發(fā)生肺部感染）、無(wú)害現(xiàn)象和感染三種情形。相對(duì)于氣管內(nèi)吸痰，支氣管肺泡灌洗和保護(hù)性毛刷獲取的肺內(nèi)深部標(biāo)本可降低假陽(yáng)性率，觀察性研究顯示也可以安全地減少抗生素使用，但并沒(méi)有明確地改善患者結(jié)局。除了來(lái)自近端氣道定植菌的假陽(yáng)性問(wèn)題外，由于ARDS患者常常合并使用抗生素，由此還會(huì)增加假陰性培養(yǎng)結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。這一點(diǎn)正越來(lái)越多地通過(guò)分子技術(shù)而非培養(yǎng)的方法來(lái)解決，但這種工具的應(yīng)用也受到檢測(cè)所覆蓋到的微生物范圍的限制，另外對(duì)無(wú)關(guān)微生物的過(guò)度靈敏也可導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)目股貞?yīng)用。醫(yī)生們應(yīng)當(dāng)清楚認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)，并謹(jǐn)慎地解釋檢測(cè)結(jié)果。目前觀察分子診斷對(duì)患者治療影響的前瞻性研究較少，需要等待幾個(gè)正在進(jìn)行中的研究結(jié)果。下呼吸道的抗原檢測(cè)也有助于診斷，對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)和PCR都無(wú)法完善診斷的曲霉菌尤其有用。PCR技術(shù)在曲霉和煙曲霉診斷中的價(jià)值前景廣闊，但在ARDS患者中仍有待評(píng)價(jià)。對(duì)于伴有雙側(cè)X線浸潤(rùn)影的ARDS患者，還需要考慮有創(chuàng)性采樣的部位問(wèn)題。雖然還沒(méi)有研究來(lái)明確解答這個(gè)問(wèn)題，但觀察性研究顯示對(duì)于存在雙側(cè)浸潤(rùn)影的病例，單側(cè)采樣已然足夠，且可降低肺泡灌洗量和減少支氣管鏡檢查時(shí)間，以避免相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

所有感染綜合征中第二個(gè)問(wèn)題是宿主反應(yīng)，因此宿主生物標(biāo)志物可以作為ARDS感染的診斷工具。炎癥的實(shí)驗(yàn)室血液學(xué)特征如白細(xì)胞增多、中性粒細(xì)胞增多和C反應(yīng)蛋白升高，不具有感染特異性，也可見于非細(xì)菌性病因的ARDS。肺炎的炎癥反應(yīng)是高度區(qū)段化的，肺泡細(xì)胞因子和其他肺泡標(biāo)志物對(duì)肺炎最具鑒別性（表1）。雖然肺泡細(xì)胞因子具有出色的檢測(cè)性能，但近期RCT顯示該檢測(cè)未能影響抗菌藥物的處方行為。這表明診斷難題不僅停留在技術(shù)水平，還取決于對(duì)檢測(cè)結(jié)果的行為反應(yīng)。

外周血標(biāo)志物的優(yōu)勢(shì)是樣本獲取方便，避免了支氣管鏡操作；然而，由于對(duì)感染診斷的敏感性和特異性低，它們常常無(wú)法區(qū)分肺炎和其他感染（表1）。

綜上所述，ARDS患者肺部感染的診斷具有挑戰(zhàn)性，現(xiàn)有技術(shù)不夠完善，同時(shí)存在治療不當(dāng)和過(guò)度的情況。綜合臨床、生物學(xué)和影像學(xué)評(píng)估，結(jié)合肺部微生物樣本，仍是目前的金標(biāo)準(zhǔn)（圖3）。分子診斷同時(shí)關(guān)注宿主和病原體，其進(jìn)展提供了廣闊的前景，但對(duì)患者治療和預(yù)后的影響還有待于令人信服的證明。

ARDS患者院內(nèi)肺部感染的流行病學(xué)

機(jī)械通氣患者VAP最常見的細(xì)菌學(xué)病因包括腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌及不動(dòng)桿菌屬。ARDS患者發(fā)生VAP相關(guān)的致病菌與非ARDS患者發(fā)生VAP的致病菌類似（圖4）。此外，接受體外膜肺氧合(ECMO)治療的ARDS患者也表現(xiàn)出同樣的病原體分類，以銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌為主。一個(gè)重要的特點(diǎn)是，不管VAP中看到的是哪種特異致病菌，在VAP和其他院內(nèi)感染中抗生素耐藥性都在增加。2017年,替加環(huán)素評(píng)估和監(jiān)測(cè)試驗(yàn)報(bào)告了從2004年到2014年間歐洲抗生素敏感性的重要變化，發(fā)現(xiàn)發(fā)生率均有增加：ESBL陽(yáng)性的大腸桿菌（從8.9%到16.9%），多耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌復(fù)合體（從15.4%到48.5%）,ESBL陽(yáng)性的肺炎克雷伯菌（從17.2%到23.7%）和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）（從27.5%到28.9%）。關(guān)于現(xiàn)有抗生素對(duì)細(xì)菌耐藥的趨勢(shì)令人擔(dān)憂，其他研究者也發(fā)布了相類似的報(bào)道。最為憂慮的是越來(lái)越多地認(rèn)識(shí)到，專用于治療VAP的新型抗生素也存在耐藥性。

先前抗生素暴露以及后續(xù)宿主氣道微生物生態(tài)失調(diào)可能是導(dǎo)致VAP細(xì)菌耐藥率增加的原因（圖5）。存在有創(chuàng)設(shè)備如氣管插管，以及抗生素使用促使病原體細(xì)菌定植，由于壓倒性的局部防御產(chǎn)生了一種中間地帶的呼吸道感染稱為呼吸機(jī)相關(guān)性支氣管炎（VAT）。與VAP相比，VAT代表了總體預(yù)后更好的一種宿主反應(yīng)分類，但VAT仍可延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間。如果上述反應(yīng)未行分類的話，就可能進(jìn)展為VAP并可能出現(xiàn)包括ARDS在內(nèi)的其他器官衰竭。

ARDS患者院內(nèi)獲得性肺部感染目前和未來(lái)最大的擔(dān)憂之一來(lái)自新型病原體和微生物感染，這些病原體和微生物感染的治療選擇有限。隨著越來(lái)越多地治療高齡和免疫功能低下的ARDS患者，出現(xiàn)新病原體和泛耐藥微生物感染的可能性將增加。在ARDS中及早發(fā)現(xiàn)這些新出現(xiàn)的病原體至關(guān)重要。正如最近中東呼吸綜合征冠狀病毒、SARS-CoV-2和泛耐藥大腸桿菌在醫(yī)院暴發(fā)的情況所示，早期識(shí)別新病原體對(duì)于促進(jìn)流行病學(xué)監(jiān)測(cè)、遏制病原體傳播和提供早期治療非常重要。未來(lái)，新一代宏基因組測(cè)序?qū)⒂欣趯?dǎo)致ARDS或使ARDS患者病程復(fù)雜化的新病原體進(jìn)行更早、更有針對(duì)性的治療。這種技術(shù)將更早地識(shí)別病原體，并加速對(duì)合并ARDS的感染性和非感染性疾病的檢測(cè)和治療。

ARDS患者呼吸系統(tǒng)感染的非典型病因

盡管ARDS患者呼吸系統(tǒng)感染的大多數(shù)原因源自細(xì)菌，但I(xiàn)CU相關(guān)的免疫麻痹也可能引起罕見病原體感染。

雖然有報(bào)道稱侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）常發(fā)生于免疫功能低下的患者，但與ICU內(nèi)其他有創(chuàng)通氣的患者相比，下呼吸道曲霉菌定植與ARDS相關(guān)聯(lián)者更為常見。損傷的機(jī)制包括肺泡損傷(ARDS所致)和局部免疫反應(yīng)失調(diào)，再加上膿毒癥誘導(dǎo)的免疫抑制、固有免疫和抗原呈遞損害，這些都是IPA在先前定植的患者中發(fā)生的原因。有報(bào)道稱合并感染流感是IPA的危險(xiǎn)因素。Contou等報(bào)道了近10%的ARDS患者（50%為疑診或證實(shí)為IPA)下呼吸道中分離出曲霉菌。本研究的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是從機(jī)械通氣啟動(dòng)到第一個(gè)曲霉陽(yáng)性樣本之間的中位數(shù)時(shí)間只有3天。此外，一項(xiàng)對(duì)ARDS患者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，10%的死亡患者有IPA表現(xiàn)。如果在具有免疫活性的患者中發(fā)現(xiàn)曲霉菌為致病因素，則建議篩查任何類型的免疫抑制（體液性、細(xì)胞性或兩者均有，以及補(bǔ)體等）。

病毒也可能是ARDS患者感染的原因。由于初始促炎反應(yīng)所致的侵害，隨后引起免疫癱瘓，可引起ICU患者中潛伏的病毒如皰疹病毒重新激活。單純皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒常常在ICU患者的肺部或血液中激活（高達(dá)50%，取決于病情復(fù)雜程度），它們的激活與發(fā)病率和死亡率相關(guān)。然而，這些激活的確切意義還存在爭(zhēng)議:這些病毒可能具有真正的致病性，可累及肺部，因此在其活化時(shí)觀察到的發(fā)病率/死亡率中起到直接作用；或者他們也可能僅是一段小插曲，病毒的重新激活只是病情嚴(yán)重或長(zhǎng)時(shí)間停留于ICU的后續(xù)事件。至今尚未有確切答案，抗病毒治療的潛在收益具有爭(zhēng)議。對(duì)于單純皰疹病毒，最近的隨機(jī)對(duì)照研究顯示接受阿昔洛韋治療的患者并未減少呼吸機(jī)天數(shù)，但存在降低60天死亡率的趨勢(shì)（隨機(jī)化60天后阿昔洛韋組相比對(duì)照組的危害比為0.61，95%CI 0.37-0.99，p=0.047）。對(duì)于巨細(xì)胞病毒，近期有兩項(xiàng)RCT研究：第一項(xiàng)研究表明，與安慰劑相比，預(yù)防用纈更昔洛韋治療巨細(xì)胞病毒血清陽(yáng)性患者與較低的巨細(xì)胞病毒再激活率相關(guān)，但并未改善結(jié)局；第二項(xiàng)研究顯示，與安慰劑相比，預(yù)防性更昔洛韋沒(méi)有降低第14天IL-6水平，但患者服用更昔洛韋有降低機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間的趨勢(shì)。除了潛在病毒外，近期發(fā)現(xiàn)呼吸道病毒（鼻病毒、流感病毒、腺病毒……)與院內(nèi)感染有關(guān)，無(wú)論是否接受機(jī)械通氣。不過(guò)，與皰疹病毒一樣，它們對(duì)發(fā)病率/病死率的真正影響尚不清楚。

綜上所述，單純皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒可在ARDS患者中引起病毒性疾病，呼吸系統(tǒng)病毒可導(dǎo)致院內(nèi)獲得性肺炎；但這些病毒感染對(duì)預(yù)后的真正影響尚未可知。

ECMO患者肺部感染的特殊性

靜脈-靜脈體外膜肺氧合（VV-ECMO）是目前難治性ARDS治療中的一部分。這些重癥患者發(fā)生ICU相關(guān)院內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)很高（例如VAP或血流感染），除了ECMO特異性感染外，還包括外周導(dǎo)管插入部位的局部感染。Bizzarro等報(bào)道，在一項(xiàng)大型國(guó)際登記的ECMO患者研究中，院內(nèi)感染發(fā)生率高達(dá)21%，其中肺部感染發(fā)生率最高。高感染率可能的原因有存在合并癥、疾病危重狀態(tài)、長(zhǎng)時(shí)間的機(jī)械支持、機(jī)械通氣和ICU住院時(shí)間，以及體外循環(huán)導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)、促炎介質(zhì)釋放等所引起的免疫功能損害。Grasseli等人報(bào)道，92例接受ECMO（87%為VV-ECMO）治療的患者中32例發(fā)生VAP，但研究并沒(méi)有進(jìn)一步將接受ECMO者肺部感染發(fā)生率與危重程度相同但未行ECMO者進(jìn)行比較。220例接受VA-ECMO超過(guò)48小時(shí)患者，總ECMO日次達(dá)2942天，其中142名患者（64%）發(fā)生了222次院內(nèi)感染，相當(dāng)于每1000ECMO日發(fā)生75.5例感染。VAP是主要的感染部位，120名患者在7±12天（中位數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）后發(fā)生了163次感染。因此，VAP和耐藥微生物在該人群中十分常見。雖然兩者因果關(guān)系無(wú)法確定，但發(fā)現(xiàn)ECMO持續(xù)時(shí)間常與VAP的高發(fā)生率相關(guān)。誠(chéng)然，ECMO運(yùn)行時(shí)間較長(zhǎng)可能是感染并發(fā)癥的直接后果，而不是危險(xiǎn)因素。不過(guò)，發(fā)生VAP的ECMO患者，其機(jī)械通氣和ECMO支持時(shí)間持續(xù)更久、ICU總死亡率更高，這一點(diǎn)似乎已然清楚。同樣，免疫功能低下和高齡患者都被一致認(rèn)為是ECMO感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素。ECMO患者診斷為肺部感染是存在困難的，因?yàn)樗麄儽旧砭痛嬖贓CMO引起的全身炎癥反應(yīng)表現(xiàn)，溫度可因膜肺熱交換器控制而不表現(xiàn)為發(fā)熱。此外，VV-ECMO時(shí)為了讓肺休息而常常使用的超保護(hù)性通氣，以及VA-ECMO時(shí)常見的肺水腫，均使胸部X線上的新發(fā)浸潤(rùn)影難以解釋，而這一征象常用于判斷VAP。除了ECMO時(shí)肺部感染診斷困擾外，抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)的變化也可導(dǎo)致本應(yīng)恰當(dāng)?shù)目咕委熝舆t，從而增加感染的負(fù)擔(dān)。ECMO引起的分布容積增加、潛在疾病的嚴(yán)重程度、以及肝腎功能受損引起的藥物清除障礙，均使抗生素和抗真菌治療的管理復(fù)雜化。在關(guān)于各種抗菌藥物ECMO時(shí)PK/PD的大型體內(nèi)研究結(jié)果出現(xiàn)之前，避免親脂藥物（更可能受ECMO膜阻隔）和治療藥物監(jiān)測(cè)是有必要的。

抗生素與肺

除菌血癥/真菌感染外，大多數(shù)感染發(fā)生在間質(zhì)或組織間隙，因此藥物的療效應(yīng)與這些組織中的藥物濃度和作用有關(guān)。如果存在內(nèi)在的“載體機(jī)制”，或者化合物是小分子或親脂性的，藥物就會(huì)穿過(guò)人體細(xì)胞膜（從靜脈腔室進(jìn)入組織腔室）。

雖然親水性抗生素可見于血管外肺水中，但對(duì)于肺組織滲透性而言，藥物的親脂性最為重要。大分子如萬(wàn)古霉素、替考普蘭、氨基糖苷和粘菌素，靜脈給予時(shí)肺組織濃度較差（血管外肺水ELF/血漿濃度比<< 1）。β-內(nèi)酰胺酶類比其他疏水性抗生素更容易進(jìn)入肺實(shí)質(zhì)。甘氨酰環(huán)素類（如替加環(huán)素）的ELF/血漿比在1左右。大環(huán)內(nèi)酯類、酮內(nèi)酯類、喹諾酮類、惡唑烷酮類、抗真菌類、抗病毒類等親脂類化合物靜脈給藥后肺組織濃度良好（ELF/血漿濃度比> 1）。惡唑烷酮類(利奈唑胺)、甘氨酰環(huán)素類(替加環(huán)素)和磺胺類(復(fù)方新諾明)可能是治療多耐藥病原菌的有效藥物；然而目前尚沒(méi)有這些藥物的ARDS特異性肺內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)（PK，ELF/血漿濃度）。雖然新型抗生素（頭孢唑酮-他唑巴坦、美羅培南-法硼巴坦Vaborbatam、普拉唑米星plazomicin）對(duì)耐藥革蘭氏陰性病原體有治療活性，但用于治療耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的替代作用有限，如正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)的頭孢地羅。

盡管最近在肺炎方面的試驗(yàn)未能證明其臨床益處，新一代給藥設(shè)備和多耐藥微生物的出現(xiàn)使人們重新對(duì)霧化抗菌藥物領(lǐng)域產(chǎn)生了興趣。ARDS常伴有多器官功能障礙，因此實(shí)現(xiàn)肺內(nèi)高濃度和減少全身副作用的可能性極具吸引力。盡管近期高質(zhì)量的RCT反對(duì)在院內(nèi)獲得性肺炎中系統(tǒng)性使用霧化抗生素，但該方法在多耐藥細(xì)菌嚴(yán)重肺部感染治療中仍有一席之地。在這種觀點(diǎn)下，選擇正確的抗生素方案和劑量（表2）是必要的第一步，同時(shí)要選擇最佳設(shè)備，即振動(dòng)篩孔式霧化器。一些抗菌、抗病毒和抗真菌霧化劑型的臨床PK數(shù)據(jù)證實(shí)了肺部高暴露和全身低暴露的藥物作用。痰液PK研究顯示變異性大，且難以解釋。而且霧化抗生素的肺沉積受到呼吸機(jī)特定設(shè)置等許多因素的影響。通常推薦的改善氣溶膠輸送的呼吸機(jī)設(shè)置和程序（高潮氣量、低呼吸頻率和低吸氣流量、呼氣過(guò)濾器的系統(tǒng)性改變……）難以在ARDS患者中實(shí)施，至少是在那些病情最嚴(yán)重的患者中難以實(shí)現(xiàn)。ARDS患者的肺部情況差異大，導(dǎo)致通氣分布不均勻，可能會(huì)影響到病變部位的藥物輸送。肺部炎癥加重也可以通過(guò)增加肺泡-毛細(xì)血管屏障的擴(kuò)散而提高藥物的全身濃度，從而影響霧化給藥效果。在這種情況下，需要對(duì)霧化抗生素在ARDS中的進(jìn)一步PK研究來(lái)推薦給藥方案。

肺納米藥物和使用體內(nèi)霧化導(dǎo)管的靶向輸送等研究領(lǐng)域，雖然仍處于研究狀態(tài)，但有可能克服目前的許多障礙，以提高肺組織抗菌藥物濃度。

ARDS患者肺部感染的預(yù)防

院內(nèi)感染可能導(dǎo)致ARDS死亡率增加，因?yàn)榇祟惛腥緯?huì)加重低氧血癥并引起膿毒癥。因此必須加強(qiáng)對(duì)這些感染的預(yù)防，以避免影響ARDS患者的預(yù)后。然而，在這種背景下解讀VAP預(yù)防文獻(xiàn)存在困難，因?yàn)椋?）沒(méi)有專門針對(duì)ARDS患者的研究；（2）一些預(yù)防措施已被證明可以降低肺部感染率，但很少有措施能證明對(duì)患者預(yù)后有影響。話雖如此，預(yù)防肺部感染的一般策略也適用于ARDS患者。在ARDS患者中，一些預(yù)防措施值得特別關(guān)注（圖6）：（1）氯己定口腔護(hù)理可能會(huì)加重呼吸衰竭；（2）選擇性消化道去污染（SDD）在這類高?；颊咧兄档锰接?，它已被證明可以有效降低ICU患者的死亡率，并有可能降低VAP率。

沒(méi)有單一的預(yù)防措施可以完全避免ARDS患者的肺部感染，必須對(duì)患者采取集束化預(yù)防措施，而早期撤機(jī)策略是集束化措施的重要一環(huán)。其他預(yù)防措施，特別是一些昂貴的醫(yī)療設(shè)備，如氣管導(dǎo)管套囊自動(dòng)壓力監(jiān)測(cè)或具備聲門下吸引的氣管導(dǎo)管，尚未被證明對(duì)患者的結(jié)局（死亡率、呼吸機(jī)持續(xù)時(shí)間、抗生素使用）有效，但可以專門針對(duì)高?；颊呤褂?。然而，將研究轉(zhuǎn)化為預(yù)防肺部感染的有效治療仍然存在難題，實(shí)現(xiàn)這些措施的行為落實(shí)與措施本身同樣重要。

盡管先前的數(shù)據(jù)一致認(rèn)為葡萄糖酸氯己定（CHG）口腔護(hù)理可有助于預(yù)防VAP，但CHG用于ICU患者口護(hù)也可能造成傷害。ICU內(nèi)使用2%（w/v）CHG漱口造成的口腔粘膜副作用很常見但過(guò)程短暫。295例接受2% CHG治療的患者中有29例(9.8%)不良事件為糜爛病變、潰瘍、斑塊形成(易于清除)和黏膜出血。2011年Labeau等行系統(tǒng)綜述和薈萃分析評(píng)價(jià)了氯己定口腔去污染的作用。納入12項(xiàng)研究（n=2341）。結(jié)果顯示，使用氯己定可顯著降低VAP風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.67，95%CI 0.55～0.94，p=0.02）。在亞組分析中，2% 氯己定 (RR=0.53, 95% CI 0.31～0.91)和心臟外科患者(RR=0.41, 95% CI 0.17～0.98)的有利效果更明顯。然而，近期一項(xiàng)薈萃分析氯己定用于口腔反而增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)，原因是氯己定誤吸入下呼吸道所致的毒性反應(yīng)。因此，目前尚不清楚使用氯己定口腔護(hù)理是否會(huì)影響重癥患者的預(yù)后。

選擇性消化道去污染（SDD）仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。一方面，SDD可降低機(jī)械通氣患者的病死率；另一方面增加細(xì)菌耐藥性的可能性卻限制其使用。在細(xì)菌高度耐藥、高病死率的ARDS患者中，值得去評(píng)估SDD的作用。

對(duì)ARDS表型更深入的理解可能為今后開發(fā)更有選擇性的預(yù)防措施提供機(jī)會(huì)。

結(jié)論

ARDS患者肺部重復(fù)感染對(duì)患者預(yù)后有顯著影響。這種情況可能由局部和全身性免疫防御變化所引起。ARDS合并肺部重復(fù)感染的不良預(yù)后可能與缺乏早期準(zhǔn)確診斷和有效治療方法有關(guān)。本文綜述了現(xiàn)有的研究認(rèn)識(shí)，為未來(lái)的病理生理學(xué)、診斷、治療和預(yù)防研究拓展了領(lǐng)域。

病理生理學(xué)

提高對(duì)導(dǎo)致重復(fù)感染的宿主因素（包括全身和局部）的認(rèn)識(shí)。早期發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致ARDS患者肺炎的宿主和微生物之間的不平衡。

診斷

建立早期識(shí)別疑似VAP和VAT的標(biāo)準(zhǔn)。確定進(jìn)行細(xì)菌取樣的適當(dāng)時(shí)機(jī)，特別是發(fā)展一種床旁的形態(tài)學(xué)方法來(lái)診斷肺炎。建立新的診斷性檢測(cè)方法以早期準(zhǔn)確診斷肺炎。發(fā)展準(zhǔn)確的早期病原體鑒定方法，并區(qū)分出感染患者和簡(jiǎn)單定殖人群（特別是病毒和真菌）。

治療

評(píng)價(jià)新型分子學(xué)方法在ARDS患者肺炎診斷中的作用，以改善預(yù)后。評(píng)價(jià)TDM監(jiān)測(cè)及抗菌藥物對(duì)ARDS合并肺炎患者預(yù)后的影響。在未來(lái)開發(fā)非抗生素療法，包括疫苗、單克隆抗體和噬菌體療法。

預(yù)防

評(píng)估SDD對(duì)ICU高細(xì)菌耐藥性的ARDS患者抗菌藥物使用的益處和預(yù)后。