今天是第1784期日報。

NEJM：納武單抗顯著降低食管癌或胃食管交界處癌的術(shù)后復發(fā)風險

New England Journal of Medicine[IF:74.699]

① 794名接受新輔助放化療及手術(shù)切除后仍有病變殘留的食管癌或胃食管交界處癌患者隨機分為2組，532名接受納武單抗治療，262名接受安慰劑治療；② 中位隨訪24.4個月，納武單抗組患者的中位無病生存期為22.4個月，顯著高于安慰劑組患者的11.0個月（HR=0.69）；③ 納武單抗組與安慰劑組的3級或4級不良事件發(fā)生率分別為13%及6%，藥物或安慰劑相關(guān)不良事件導致的試驗中止率分別為9%及3%。

Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer
04-01, doi: 10.1056/NEJMoa2032125

【主編評語】New England Journal of Medicine上發(fā)表的一項隨機雙盲安慰劑對照3期臨床試驗結(jié)果，在794名接受新輔助放化療及手術(shù)切除后仍有病變殘留的食管癌或胃食管交界處癌患者中，納武單抗治療（前16周注射240mg劑量，每兩周一次，之后注射480mg劑量，每四周一次）可顯著延長無病生存期，并顯著降低復發(fā)或死亡風險。（@szx）

JAMA：塞來昔布并未改善標準輔助化療方案下的結(jié)腸癌無病生存期

JAMA[IF:45.54]

① 2526名接受手術(shù)切除后的III期結(jié)腸癌患者隨機分為4組，在3或6個月的輔助FOLFOX化療方案的基礎(chǔ)上，口服塞來昔布或安慰劑，持續(xù)3年；② 中位隨訪6年期間，塞來昔布組與安慰劑組的3年無病生存率分別為76.3%及73.4%，5年總生存率分別為84.3%及81.6%，兩組之間均無顯著差異；③ 塞來昔布對無病生存率的影響不因輔助化療持續(xù)時間而變化；④ 塞來昔布組與安慰劑組的高血壓發(fā)生率分別為14.6%及10.9%，2級以上肌酐水平增加的發(fā)生率分別為1.7%及0.5%。

Effect of Celecoxib vs Placebo Added to Standard Adjuvant Therapy on Disease-Free Survival Among Patients With Stage III Colon Cancer: The CALGB/SWOG 80702 (Alliance) Randomized Clinical Trial
04-06, doi: 10.1001/jama.2021.2454

【主編評語】JAMA上發(fā)表的一項3期臨床試驗結(jié)果，對2526名接受術(shù)后輔助化療（FOLFOX方案）的III期結(jié)腸癌患者進行為期3年的口服塞來昔布或安慰劑干預(yù)，在中位隨訪的6年期間，塞來昔布并未顯著延長患者的總生存率，也未顯著增加患者的3年無病生存率。（@szx）

浙江大學團隊：前藥納米顆?？捎糜谥委熃Y(jié)直腸癌

Biomaterials[IF:10.317]

① 將人拓撲異構(gòu)酶I抑制劑SN38與低聚ε-己內(nèi)酯（oligoCL）通過酯酶鍵形成oligoCL-SN38，隨后包埋在外源性聚合物基質(zhì)，獲得可注射的SN38負載納米顆粒；② 前藥納米顆粒在血液循環(huán)中足夠穩(wěn)定，在細胞內(nèi)酯酶的作用下釋放活性藥物；③ 多種結(jié)直腸癌模型中，納米藥物導致持久的腫瘤消退，療效優(yōu)于目前標準的治療方法CPT-11，且副作用小，血性腹瀉發(fā)生率低，結(jié)腸損傷減輕；④ 納米顆粒的給藥方式導致SN38在瘤內(nèi)濃度顯著增加，有助于提高抗腫瘤療效。

Tuning the efficacy of esterase-activatable prodrug nanoparticles for the treatment of colorectal malignancies
02-03, doi: 10.1016/j.biomaterials.2021.120705

【主編評語】浙江大學王杭祥團隊在Biomaterials發(fā)表文章，研發(fā)出一種實用有效的人拓撲異構(gòu)酶I抑制劑SN38的給藥方法，形成前藥納米顆粒，顯著提高結(jié)直腸癌瘤內(nèi)的活性藥物濃度，提高抗腫瘤療效。結(jié)果顯示，精確設(shè)計的治療納米顆粒能夠提高療效，解決腫瘤復發(fā)的風險，提高藥物耐受性，或是一種藥物的理想遞送方式。（@愛的抉擇）

Nature子刊：大腸癌中，EGFR是致癌性MAPK信號通路的放大器

Nature Cell Biology[IF:20.042]

① 利用KRAS和BRAF突變型結(jié)直腸癌（CRC）病人的樣本培養(yǎng)類器官（POD），POD與體內(nèi)腫瘤類似，能夠模擬治療反應(yīng)，且與活細胞顯微鏡兼容；② 利用基于熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）的ERK生物傳感器EKAREN5，在PDO中建立單細胞分辨率的藥物反應(yīng)的實時定量評估；③ 在沒有EGFR活性的條件下，癌基因驅(qū)動信號受限，不足以維持充分的增殖能力；④ 在PDO和體內(nèi)，上游EGFR活性大幅放大KRAS或BRAF突變的MAPK途徑的信號轉(zhuǎn)導效率，進而促進腫瘤生長。

Quantifying single-cell ERK dynamics in colorectal cancer organoids reveals EGFR as an amplifier of oncogenic MAPK pathway signalling
04-01, doi: 10.1038/s41556-021-00654-5

【主編評語】在KRAS和BRAF突變型的結(jié)直腸癌（CRC）中，直接靶向下游MAPK通路來抑制ERK激活已經(jīng)被證明不能成功，但是抑制EGFR等聯(lián)合治療取得例良好的效果。Nature Cell Biology近期發(fā)表的文章，通過對結(jié)直腸癌病人的類器官建立單細胞ERK動態(tài)定量測量，發(fā)現(xiàn)EGFR活性放大KRAS或BRAF突變的MAPK通路的信號轉(zhuǎn)導效率，促進腫瘤生長。文章揭示出在KRAS和BRAF突變型CRC治療中，EGFR抑制劑作為聯(lián)合治療時發(fā)揮作用的機制。（@愛的抉擇）

結(jié)直腸癌中DNA損傷反應(yīng)通路

Clinical Cancer Research[IF:10.107]

① 9321例結(jié)直腸癌病人中，1290例（13.8%）是缺陷性DNA損傷反應(yīng)-突變型（DDR-MT）；② 高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）的病人中DDR-MT的比例顯著高于微衛(wèi)星穩(wěn)定（76.4% vs 9.5%）；③ 右側(cè)原發(fā)腫瘤、RAS野生型、BRAF突變型和CMS1亞組具有更高比例的DDR-MT頻率，與DDR相關(guān)基因的表達具有相關(guān)性，不過這些關(guān)聯(lián)在不同MSI狀態(tài)中具有差異；④ 與DDR-野生型相比，DDR-MT腫瘤具有更高的突變負荷和免疫相關(guān)通路的基因表達，且不依賴于MSI的狀態(tài)。

The landscape of alterations in DNA damage response pathways in colorectal cancer
03-25, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3635

【主編評語】缺陷的DNA損傷反應(yīng)（DDR）是癌癥的一個標志，導致基因組不穩(wěn)定，與化療敏感性有關(guān)。其是否影響結(jié)直腸癌患者的臨床病癥尚不清楚。Clinical Cancer Research近期發(fā)表的文章，通過對9321例結(jié)直腸癌（CRC）病人進行轉(zhuǎn)錄組分析，表征出具有DDR相關(guān)基因突變的CRC病人亞型，這些患者通常具有MSI-H的腫瘤，而無論腫瘤的MSI狀態(tài)如何，都表現(xiàn)出激活的免疫信號。這些發(fā)現(xiàn)或有助于對該亞型的CRC患者制定個性化的治療策略。（@愛的抉擇）

中山大學團隊：lncRNA MNX1-AS1促進結(jié)直腸癌進展

Cancer Research[IF:9.727]

① 配對的結(jié)直腸癌（CRC）和正常組織進行轉(zhuǎn)錄組分析，鑒定出新的結(jié)直腸癌相關(guān)lncRNA——MNX1-AS1，其在CRC中表達顯著升高，與較差的預(yù)后相關(guān)；② MNX1-AS1結(jié)合并激活多功能RNA/DNA結(jié)合蛋白YB1，抑制其泛素化和降解，促進CRC細胞的增殖；③ MNX1-AS1敲低導致的差異表達基因與YB1的轉(zhuǎn)錄靶點具有較大的重疊，YB1敲低和MNX1-AS1缺失都導致細胞的存活降低；④ MYC結(jié)合于MNX1-AS1的啟動子，激活轉(zhuǎn)錄；⑤ 腫瘤模型小鼠中，抑制MNX1-AS1能降低CRC的增殖。

MYC-activated lncRNA MNX1-AS1 promotes the progression of colorectal cancer by stabilizing YB1
03-29, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3747

【主編評語】中山大學癌癥中心的Xu Rui-Hua和Zhao Qi合作在Cancer Research上發(fā)表文章，通過對21個配對的結(jié)直腸癌（CRC）腫瘤組織和正常組織進行轉(zhuǎn)錄組分析，鑒定出新的lncRNA MNX1-AS1。研究發(fā)現(xiàn)，MYC結(jié)合并激活MNX1-AS1的轉(zhuǎn)錄，MNX1-AS1結(jié)合并激活YB1，抑制其泛素化和降解，從而促進CRC細胞的增殖，促進腫瘤進展。提示我們MYC-MNX1-AS1-YB1軸可能是結(jié)直腸癌的潛在生物標志物和治療靶點。（@愛的抉擇）

Notch調(diào)控的DC可限制炎癥相關(guān)的結(jié)直腸癌變

Cancer Immunology Research[IF:8.728]

① 野生型免疫細胞抑制癌變進展，降低腺癌的發(fā)生率，而泛Notch或Notch2缺陷的免疫細胞或樹突狀細胞（DC）則促進結(jié)腸炎和結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)展；② Notch2信號缺陷不僅損傷cDC的終末分化，而且下調(diào)CCR7表達，降低DC遷移，抑制抗原交叉遞呈給CD8+ T細胞，移植Notch激活的DC可限制炎癥相關(guān)癌變進展；③ CRC中，浸潤的cDC1和Notch2信號具有相關(guān)性，GMDS突變CRC中，CCR7表達和cDC1特征基因的表達下調(diào)；④ cDC1特征基因表達下調(diào)與CRC預(yù)后較差相關(guān)。

Notch-regulated Dendritic Cells Restrain Inflammation-associated Colorectal Carcinogenesis
01-13, doi: 10.1158/2326-6066.CIR-20-0428

【主編評語】常規(guī)的樹突狀細胞（cDC）在T細胞抗腫瘤反應(yīng)中起著重要作用。Cancer Immunology Research近期發(fā)表的文章，在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌小鼠模型中研究Notch調(diào)節(jié)的DC免疫應(yīng)答。該模型中，Notch/Hes1信號在上皮中下調(diào)，且模擬人類結(jié)直腸癌中GMDS突變導致的表型。研究發(fā)現(xiàn)Notch2信號在cDC1介導的抗腫瘤免疫中具有重要作用，Notch2控制的DC可限制炎癥相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)展。（@愛的抉擇）

國內(nèi)團隊：結(jié)腸癌中m6A修飾表征不同的腫瘤微環(huán)境免疫譜

Theranostics[IF:8.579]

① 從1307個結(jié)腸癌樣本鑒定出3種m6A修飾模式，各自與不同的臨床結(jié)果和生物學通路具有相關(guān)性；② m6A修飾模式分別對應(yīng)腫瘤微環(huán)境中免疫炎癥、免疫排斥和免疫沙漠這3種免疫圖譜；③ 根據(jù)m6A相關(guān)基因特征進行評分，大腸癌患者可分為高分和低分組；④ 低分組具有生存期延長、免疫浸潤增加的特征，同時與較多的腫瘤突變負荷、PD-L1表達和SMGs突變頻率高有關(guān)；⑤ 三個獨立的免疫治療群體中，低分組患者具有更好的免疫應(yīng)答和持久的臨床益處。

m6A regulator-based methylation modification patterns characterized by distinct tumor microenvironment immune profiles in colon cancer
01-01, doi: 10.7150/thno.52717

【主編評語】近期的研究發(fā)現(xiàn)RNA的m6A修飾在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中具有重要的生物學意義。然而，m6A修飾是否參與免疫調(diào)節(jié)和腫瘤微環(huán)境（TME）形成，目前尚不清楚。山東第一醫(yī)科大學附屬山東省立醫(yī)院的李樂平和山東大學齊魯醫(yī)院的Chen Hao團隊合作在Theranostics發(fā)表文章，通過對1307個大腸癌樣本進行m6A分析，發(fā)現(xiàn)m6A修飾與TME的多樣性和復雜性顯著相關(guān)，定量評估單個腫瘤的m6A修飾模式將有助于我們對TME特征的理解，促進更有效的免疫治療。（@愛的抉擇）

反式脂肪酸攝入或增加乳腺癌風險

BMC Medicine[IF:6.782]

① 納入318607名婦女，調(diào)查飲食TFA攝入情況，中位隨訪8.1年期間發(fā)生13241例乳腺癌病例；② 相比于ITFA攝入量最低者，ITFA攝入量最高者的乳腺癌風險顯著增加14%，ITFA主要類型——反油酸也與乳腺癌風險增加顯著相關(guān)；③ 相比于RTFA攝入量最低者，RTFA攝入量最高者的乳腺癌風險顯著增加9%；④ 對于具體的RTFA種類，共軛亞油酸及反式棕櫚油酸的攝入與乳腺癌風險增加顯著相關(guān)；⑤ TFA攝入與乳腺癌風險的關(guān)聯(lián)不受絕經(jīng)狀態(tài)、BMI、乳腺癌亞型等因素影響。

Dietary intake of trans fatty acids and breast cancer risk in 9 European countries
03-30, doi: 10.1186/s12916-021-01952-3

【主編評語】BMC Medicine上發(fā)表的一項前瞻性隊列研究結(jié)果，對超過30萬名女性隨訪8年左右后發(fā)現(xiàn)，反式脂肪酸（TFA）的攝入——包括工業(yè)反式脂肪酸（ITFA）及反芻動物反式脂肪酸（RTFA）與乳腺癌風險增加相關(guān)。（@szx）