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網(wǎng)狀青斑是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征常見的一種皮膚表現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)為軀干或四肢出現(xiàn)紅色、紫羅蘭色或藍(lán)色斑疹，呈網(wǎng)格狀、樹枝狀或花邊樣外觀。那么，下面來自《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的這例網(wǎng)狀青斑，你能考慮到其他診斷的可能性嗎？這是一位70歲的女性，2周前曾有病毒性呼吸道感染。1周以來，患者出現(xiàn)頭暈和全身皮疹。患者身居紐約北部，就診時天氣寒冷，戶外溫度只有?9℃。查體可見全身彌漫性紫色網(wǎng)格樣斑疹，壓之不褪色，符合網(wǎng)狀青斑（圖1）。
圖1.全身彌漫性紫色網(wǎng)格樣斑疹（引自參考文獻(xiàn)）抽血檢查后，由于血液標(biāo)本自發(fā)凝血，需在37℃的鹽水浴中進行加溫處理。對加溫后的血液標(biāo)本進行實驗室檢查，結(jié)果提示紅細(xì)胞壓積為14%（正常范圍：34%-46%），間接膽紅素水平為7.6mg/dl（正常范圍：1.0mg/dl），乳酸脫氫酶水平為1298U/L（正常范圍：100-190U/L）。此外，患者的直接抗人球蛋白試驗（DAT）提示補體C3陽性；冷凝集素試驗陽性，滴度為1:2048（4℃）。因此，根據(jù)臨床檢查，患者最終診斷為冷凝集素病。這是一種獲得性自身免疫性溶血性貧血，近期的病毒感染和寒冷天氣可能是患者病情加重的誘因。處理上，患者接受保暖、輸血和利妥昔單抗治療1周后出院，復(fù)查紅細(xì)胞壓積為30%，頭暈減輕，但仍有網(wǎng)狀青斑。自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemias）是一種相對罕見的異質(zhì)性疾病，其特征是在冷性或溫性抗體介導(dǎo)下紅細(xì)胞受破壞后發(fā)生溶血。冷凝集素?。╟old agglutinin disease）是一種以冷抗體型自身免疫性溶血性貧血為主要特征的疾病。這種稱為冷凝集素的自身免疫抗體（通常為IgM），在3-4℃的最適溫度下與紅細(xì)胞抗原結(jié)合而導(dǎo)致紅細(xì)胞凝集，但也能在更高溫度下產(chǎn)生反應(yīng)。補體的經(jīng)典激活途徑則是后續(xù)溶血反應(yīng)的重要機制。由于臨床醫(yī)生對這種疾病的認(rèn)識不足，因此容易造成漏診或誤診。冷凝集素病占自身免疫性溶血性貧血病例的15%-25%。此病主要累及中老年人，平均發(fā)病年齡為67歲，但亦可見于30歲人群。該病的平均診斷年齡為68歲（即發(fā)病后1年被診斷），但有報道稱患者是在長達(dá)32年之后才得以確診。由此可見，冷凝集素病這種引起網(wǎng)狀青斑的原因不易確診。臨床上，溶血性貧血是患者的主要表現(xiàn)，少部分患者也可出現(xiàn)血紅蛋白尿。冷凝集素病患者在感染性發(fā)熱期間可出現(xiàn)病情加重，低溫、重大創(chuàng)傷或大手術(shù)也可能是該病的加重因素。2020年一項研究納入了來自5個國家、24個中心、232例冷凝集素病患者。該回顧性研究首次證實，冷凝集素病在寒冷地區(qū)的發(fā)病率和患病率是溫?zé)岬貐^(qū)的4倍。患者發(fā)病時的基線血紅蛋白平均水平為9.3g/dl，其中27%患者的血紅蛋白水平＜8g/dl[3]。此外，也有報道稱冷凝集素病患者的血紅蛋白水平甚至可能降至4g/dl。另一方面，血紅蛋白處于代償范圍的溶血亦并不少見。與此同時，67.2%的冷凝集素病患者存在一些合并癥。11.6%的患者可合并自身免疫性溶血性貧血以外的自身免疫性疾病，6.5%合并已治愈或惰性惡性腫瘤，2.6%合并乙型肝炎或丙型肝炎。此病也可能輕度增加靜脈血栓形成的風(fēng)險。冷凝集素病的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：慢性溶血患者出現(xiàn)直接抗人球蛋白試驗陽性，包括補體蛋白C3d強陽性和IgG陰性（但20%患者的IgG可出現(xiàn)弱陽性），且冷凝集素滴度≥64（4℃）。值得注意的是，冷凝集素病實際上可分為原發(fā)性和繼發(fā)性冷凝集素綜合征。冷凝集素綜合征是指肺炎支原體、EB病毒感染或惡性腫瘤（尤其是侵襲性淋巴瘤）等疾病引起的冷凝集素病。冷凝集素病的疾病負(fù)擔(dān)較大，但并非所有患者都需要藥物治療。目前針對致病性B細(xì)胞的一線治療藥物包括利妥昔單抗單藥治療，或利妥昔單抗與苯達(dá)莫司汀聯(lián)合治療。另有一些仍處于臨床試驗階段的新興藥物。皮膚科醫(yī)生注意：冷凝集素病的皮膚表現(xiàn)
冷凝集素病的皮膚表現(xiàn)包括肢端紫紺、雷諾現(xiàn)象、壞疽、網(wǎng)狀青斑或葡萄狀青斑（livedo racemosa）等。由于冷凝集素病的起病可能非常隱匿，血液自凝并不易見于常溫的抽血標(biāo)本，此時網(wǎng)狀青斑等皮膚表現(xiàn)可能成為識別該病的關(guān)鍵點。但應(yīng)注意與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征等同樣可能引起類似皮損的疾病進行鑒別。L?uchli S等曾報道一例因皰疹性口炎轉(zhuǎn)接到皮膚科診療的56歲女性。常規(guī)皮膚檢查時，醫(yī)生觀察到就診前未被患者察覺的雙側(cè)大腿網(wǎng)狀青斑。醫(yī)生經(jīng)補充問診得知，在過去2年內(nèi)，每當(dāng)患者暴露在寒冷環(huán)境時，其鼻部、耳垂皮膚就會出現(xiàn)青紫色改變且伴有疼痛。進入溫暖環(huán)境后5分鐘，其鼻部、耳垂的顏色改變即可消退。此外患者還有面部點狀藍(lán)斑和雷諾現(xiàn)象（圖2）。
圖2.大腿網(wǎng)狀青斑、低溫時鼻部、耳垂青紫色改變，5分鐘可消退（引自參考文獻(xiàn)）經(jīng)一系列檢查，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)患者的直接抗人球蛋白試驗陽性，4℃時冷凝集素滴度為1:512，但血紅蛋白水平正常（13.9 g/dl），在排除了系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征和淋巴系統(tǒng)增生性疾病后，最終診斷為原發(fā)性冷凝集素病。由此可見，網(wǎng)狀青斑等皮膚表現(xiàn)對識別冷凝集素病相當(dāng)重要。綜上所述，以網(wǎng)狀青斑為皮膚表現(xiàn)的病因很多，后者包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征等風(fēng)濕免疫病。當(dāng)臨床上遇到低溫誘發(fā)的網(wǎng)狀青斑時，尤其是相關(guān)檢查無這類自身免疫性疾病的證據(jù)時，不要忽略冷凝集素病致網(wǎng)狀青斑的可能。[1]Sharma K,Patel A.Livedo reticularis in cold agglutinin disease.N Engl J Med.2019;381(13):e27.
[2]Berentsen S,R?th A,Randen U,et al.Cold agglutinin disease:current challenges and future prospects.J Blood Med.2019;10:93-103.[3]Berentsen S,Barcellini W,D'Sa S,et al.Cold agglutinin disease revisited:a multinational,observational study of 232 patients.Blood.2020;136(4):480-488.[4]J?ger U,Barcellini W,Broome CM,et al.Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults:Recommendations from the First International Consensus Meeting.Blood Rev.2020;41:100648.[5]L?uchli S,Widmer L,Lautenschlager S.Cold agglutinin disease--the importance of cutaneous signs.Dermatology.2001;202(4):356-8.本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界皮膚頻道 本文作者：CHENG KT 專家審核：唐教清
責(zé)任編輯：穆弦
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