摘要

TIDM是一種器官特異性的自身免疫性疾病，以胰島β細胞特異性破壞、胰島素絕對缺乏為主要發(fā)病原因。T1DM占所有糖尿病確診病例的5%~10%，通常于兒童或青少年時期發(fā)病^［1］。國際糖尿病聯(lián)盟2019年估計全球共有1 110 100名20歲以下的兒童和青少年患有T1DM，每年約有98 200名15歲以下的兒童和青少年新診斷為T1DM，當年齡范圍擴展到20歲以下時，這一估計數(shù)字將增加至128 900名^［2］。然而T1DM的發(fā)病機制并未十分明確，目前認為其主要與遺傳、免疫、環(huán)境等因素有關。

最近的研究表明了基因多態(tài)性對T1DM發(fā)生起重要作用，然而，單靠遺傳學不能解釋T1DM的發(fā)病，因為只有不到10%的遺傳易感性的兒童會患T1DM^［3］。因此環(huán)境因素對于改變遺傳易感人群對β細胞的自身免疫反應的概率，起著至關重要的作用。與T1DM發(fā)病相關的環(huán)境影響因素包括妊娠相關因素和圍產(chǎn)期因素、病毒、攝入牛奶和谷類食品以及抗生素和益生菌的使用^［4］。

1. 改變腸道屏障功能：腸道屏障功能主要由機械屏障、化學屏障、免疫屏障及生物屏障組成，對于防止共生細菌、病原體、食物、抗原從腸腔進入腸道組織和全身循環(huán)至關重要。

腸道的機械屏障主要由腸上皮細胞及細胞間的緊密連接組成。腸上皮細胞分泌大量的黏蛋白，阻止腸道菌群與宿主腸道組織細胞直接接觸，緊密連接則呈箍狀圍繞在細胞的周圍以阻斷細胞間隙，發(fā)揮類似“柵欄”的防御作用。Sorini等^［9］研究發(fā)現(xiàn)非肥胖糖尿?。╪on-obese diabetic，NOD）小鼠腸道中編碼緊密連接蛋白（Tjp1和claudin-1）的mRNA較對照組小鼠表達略有下降，NOD小鼠腸道通透性增加，黏液屏障完整性喪失。因此，腸道屏障功能改變可能是T1DM發(fā)生的重要機制。

近年來，研究表明產(chǎn)丁酸鹽菌與T1DM呈負相關性^［10］。丁酸鹽屬于短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA），是腸道菌群參與合成的主要代謝產(chǎn)物之一。Brown等^［11］研究表明，在健康的腸道中，產(chǎn)生乳酸和丁酸的腸道菌群可以誘導足夠數(shù)量的黏蛋白合成來維持腸道的完整性；相反，在T1DM患者腸道中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)丁酸鹽乳酸利用菌減少，使得黏蛋白合成減少。

最近的一項蛋白質組學分析還顯示，新發(fā)T1DM患者體內與維持黏液屏障功能和微絨毛黏附有關的宿主蛋白相關的腸道菌群已被耗竭^［12］。此外，T1DM高風險兒童腸道通透性增加，并與腸道菌群改變相關^［13］。故腸道菌群及其代謝產(chǎn)物或許能通過改變腸道的屏障功能而影響T1DM的發(fā)生。

2.調節(jié)腸道免疫系統(tǒng)：（1）影響天然免疫系統(tǒng)：在缺乏髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88）的動物體內進行的研究突出了腸道菌群誘導的先天免疫改變與T1DM風險之間的聯(lián)系，MyD88蛋白是Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）的銜接蛋白，識別微生物模式并調節(jié)先天免疫反應^［14］。缺乏MyD88的NOD小鼠未發(fā)生T1DM，表明MyD88在T1DM的發(fā)展中起重要作用。然而，在無菌NOD小鼠中MyD88缺失增加T1DM的風險^［14］。因此，MyD88缺乏癥的保護作用是具有菌群依賴性的，證實腸道菌群通過天然免疫系統(tǒng)參與了T1DM的發(fā)病過程。Gülden等^［15］一項研究揭示了T1DM發(fā)育中腸道菌群影響的新型先天免疫途徑。他們發(fā)現(xiàn)，敲除β干擾素TIR結構域銜接蛋白（TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF），可以保護NOD小鼠免于糖尿病，TRIF是TLR下游的另一個關鍵銜接子蛋白。重要的是，與野生型NOD小鼠相比，在TRIF缺乏的NOD小鼠中發(fā)現(xiàn)了不同的腸道菌群特征，這表明TRIF缺乏的保護作用是通過改變腸道菌群介導的。

（2）影響適應性免疫系統(tǒng)：參與適應性免疫的主要是T細胞和B細胞，最近一項用恩諾沙星處理A22Cα^-/-PI2^- NOD小鼠（一種轉基因小鼠，這些小鼠自身免疫性糖尿病發(fā)病率低）發(fā)現(xiàn)，這種治療導致雄性NOD小鼠發(fā)展為T1DM。其中發(fā)現(xiàn)恩諾沙星改變腸道菌群，增加了胰島反應性CD8⁺ T細胞的頻率并激活了Peyer斑和胰腺淋巴結中的細胞，且誘導了對抗原呈遞細胞群的免疫學作用^［16］。

在胰島炎癥反應發(fā)生之前的早期實驗性自身免疫性糖尿病中，機體的異常生長和免疫功能的改變與腸道屏障的異常是平行的，如杯狀細胞數(shù)量減少和黏液分泌減少^［9］，導致腸道通透性增強。非肥胖耐藥母鼠對NOD小鼠的交叉喂養(yǎng)糾正了黏液產(chǎn)生的缺陷，表明NOD小鼠腸道菌群在腸道屏障功能障礙中的關鍵作用^［9］。NOD小鼠腸系膜淋巴結中CD103⁺樹突狀細胞（dendritic cells，DC）減少、效應Th17細胞和3型固有淋巴細胞（innate lymphoid cells 3，ILC3）增加，小腸Th2細胞、ILC2和調節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Treg）細胞減少。重要的是，這些大多數(shù)的腸道改變都是在胰腺炎發(fā)作之前發(fā)生的^［9］。

慢性結腸炎的誘導改變了腸道屏障完整性和黏液層組成，觸發(fā)了腸黏膜中胰島反應性T細胞的激活，并導致BDC2.5×NOD小鼠（一種轉基因小鼠，模擬T1DM高風險人群的動物模型）的自身免疫性糖尿病。此外，用抗生素治療這些小鼠可以預防T1DM，證實腸道菌群是誘導β細胞自身免疫所必需的^［9］。

1.分娩方式：一項Meta分析表明，與陰道分娩相比，剖宮產(chǎn)出生的兒童發(fā)生T1DM的風險增加了12%^［17］。在NOD小鼠中的研究表明，與陰道分娩相比，成年剖腹產(chǎn)小鼠叉頭狀轉錄因子P3⁺ Treg（forkhead box P3⁺ regulatory T cells，F(xiàn)oxp3⁺ Treg）、CD103⁺致耐受性DC和白細胞介素10基因表達的缺乏，剖腹產(chǎn)降低了后代的耐受性免疫應答^［18］。若通過剖宮產(chǎn)分娩的嬰兒在出生時可以暴露于母體陰道分泌物中，則可以使其菌群組成與陰道分娩的嬰兒相當^［19］。采取經(jīng)陰道分娩或在剖宮產(chǎn)后及時進行干預或許能降低T1DM的發(fā)生風險。

2.喂養(yǎng)方式：喂養(yǎng)方式包括母乳喂養(yǎng)、人工喂養(yǎng)和混合喂養(yǎng)。母乳是嬰兒生長發(fā)育最為理想的天然食物，含有豐富的營養(yǎng)素、維生素、免疫因子和益生菌，對促進和維持嬰兒腸道內有益菌群的定植起重要作用。脂肪酸可能在T1DM相關自身免疫的發(fā)展中起作用，母乳喂養(yǎng)期間消耗的脂肪酸可提供針對T1DM相關自身免疫的保護作用^［20］。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，人乳寡糖通過誘導有益共生細菌產(chǎn)生代謝產(chǎn)物（主要是SCFA）、改善腸屏障完整性、減少自身炎癥反應，減低生命后期NOD小鼠胰島炎癥和T1DM發(fā)病率^［21］。但是目前關于人類母乳成分對腸道菌群的影響及其和T1DM關系的研究仍較少。

3.益生菌：補充益生菌制劑的NOD小鼠通過促進致耐受性CD103⁺ DC的分化并減少腸道黏膜和自身免疫部位的Th1和Th17細胞的分化擴展來調節(jié)腸道免疫，降低NOD小鼠的T1DM發(fā)病率^［22］。一項研究表明，高危人類白細胞抗原-DR3/4基因型T1DM兒童在出生后第一個月服用益生菌可將胰島自身免疫風險降低60%^［23］。

4.益生元：補充低甲氧基果膠膳食纖維已被證明能降低NOD小鼠的T1DM發(fā)病率。研究發(fā)現(xiàn)補充低甲氧基果膠使產(chǎn)生SCFA的細菌種類增多、炎癥反應減輕、腸道屏障完整性改善和Treg細胞增加^［24］。最近的一項隨機對照研究表明，益生元低聚果糖的菊粉治療T1DM，3個月可顯著提高C肽水平并改善腸道通透性，益生元可能是改善T1DM血糖控制的新型、廉價、低風險的治療藥物，但需要進一步的大規(guī)模試驗^［25］。

5.合理應用抗生素：研究表明使用抗生素治療可改變腸道菌群，調節(jié)免疫系統(tǒng)，降低小鼠T1DM發(fā)病率^［26］。相反，在早期間斷使用大環(huán)內酯類藥物治療的NOD小鼠表現(xiàn)出胰島炎增加，T1DM發(fā)病率增加，先天免疫和T細胞分化異常^［27］。但是，動物模型與人類并不完全符合，因此，抗生素的合理應用尤為重要。

6.補充SCFA：在T1DM病情進展者中觀察到菌群α多樣性及豐度顯著下降，產(chǎn)丁酸鹽菌減少^［13］，用醋酸鹽和丁酸鹽混合飼料喂養(yǎng)小鼠，通過影響B(tài)細胞及其擴增自身反應性T細胞群體的能力，醋酸鹽可明顯降低淋巴組織中自身反應性T細胞的頻率；含丁酸鹽的飲食可增加Treg細胞的數(shù)量和功能，而含乙酸鹽和丁酸鹽的飲食可增強腸道完整性，并降低糖尿病性細胞因子（如白細胞介素21）的血清濃度，飲食中的高劑量丁酸鹽通過擴增Treg細胞顯著降低NOD小鼠的T1DM發(fā)病率^［28］。

7.菌群移植：有研究將MyD88^-/- NOD小鼠菌群移植到野生型NOD小鼠中，結果發(fā)現(xiàn)，可以通過改善野生型NOD小鼠的腸道菌群來減輕胰島炎癥和延緩 T1DM 的發(fā)生^［29］，但目前尚缺乏與T1DM 相關的臨床研究，無法證實糞菌移植在T1DM治療中的有效性和安全性。

盡管近年來有關T1DM腸道菌群的研究越來越多，然而，在人類研究中，菌群失調與T1DM風險之間的因果關系尚未明確。雖然動物的干預研究已表明改善或逆轉病態(tài)菌群的策略可降低T1DM的發(fā)生率，但在人類中仍缺乏該證據(jù)。腸道菌群的靶向治療可能代表了一種針對T1DM一級預防的新穎治療方法，并且已經(jīng)提出了各種策略來重塑T1DM高危兒童的腸道菌群。

綜上所述，腸道菌群與T1DM的發(fā)生發(fā)展關系密切，在精準醫(yī)學時代，根據(jù)宿主的遺傳背景和個體腸道菌群量身定制的個性化治療有望降低患上T1DM的風險。希望今后有更多關于將腸道菌群深入研究，為T1DM的預測和防治提供更多新的手段。

參考文獻略