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根據(jù)2021年AACR虛擬年會中展示的布告數(shù)據(jù)，當(dāng)用于源性異種移植的NRG1融合陽性患者時(shí)，zenocutuzumab（zeno，MCLA-128）能夠阻斷NRG1融合陽性細(xì)胞系的生長以及殺死NRG1融合陽性細(xì)胞系，誘導(dǎo)多種癌癥的腫瘤縮小和持久的腫瘤消退。數(shù)據(jù)還表明，抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）增強(qiáng)的抗HER2/HER3雙特異性抗體可阻斷HER3磷酸化和下游信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯標(biāo)志物的表達(dá)，以及抑制細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）的表達(dá)。“Zenocutuzumab可有效阻斷發(fā)病于肺、胰腺和其他器官的NRG1融合陽性細(xì)胞系和異種移植腫瘤模型的生長”，該研究第一作者、紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究員、醫(yī)學(xué)博士Igor Odintsov及其同事在布告中寫道?！霸隗w外，zenocutuzumab對親代細(xì)胞無顯著影響，且僅抑制由NRG1融合表達(dá)誘導(dǎo)的細(xì)胞活性；而在體內(nèi)，zenocutuzumab在臨床試驗(yàn)劑量中顯示出顯著療效，表明其具有強(qiáng)大的治療活性?！?/span>NRG1基因融合是一個(gè)罕見的致癌驅(qū)動基因，在胰腺癌、肺癌和其他癌癥中均被發(fā)現(xiàn)，不過發(fā)生頻率較低。腫瘤產(chǎn)生機(jī)制為，NRG1融合蛋白粘附于HER3，使其與HER2發(fā)生異二聚體化，使得PI3K/AKT通路下游信號過度激活，導(dǎo)致細(xì)胞增殖，進(jìn)而產(chǎn)生腫瘤。Zenocutuzumab由Merus公司生產(chǎn)，作用機(jī)制為“對接” HER2以便有效地定位抗體，進(jìn)而“阻斷” NRG1蛋白與HER3相互作用，這樣即可有效防止HER2與HER3的異二聚體化以及下游信號傳導(dǎo)。FDA于2021年1月授予zenocutuzumab快速通道資格，用于治療攜帶NRG1基因融合且在接受標(biāo)準(zhǔn)治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的實(shí)體瘤患者。研究人員在NRG1融合陽性癌癥的臨床前模型中評估了zenocutuzumab的療效，具體為在包括肺癌、乳腺癌和胰腺癌在內(nèi)的多種癌癥的等基因細(xì)胞系和患者源性細(xì)胞系以及異種移植（PDX）模型中對zenocutuzumab進(jìn)行了評估。NRG1基因融合在細(xì)胞系中內(nèi)源性表達(dá)或通過cDNAs慢病毒轉(zhuǎn)移在細(xì)胞系中表達(dá)。這些模型來自攜帶CD74-NRG1（ST3204）或SLC3A2-NRG1（LUAD-0061 AS3）融合的非小細(xì)胞肺癌樣本，攜帶CLU-NRG1（OV-10-0050）融合的高級別漿液性卵巢癌樣本，以及攜帶ATP1B1-NRG1（H6C7-ATP1B1-NRG1）和SLC3A2-NRG1（H6C7-SLC3A2-NRG1）融合的胰腺癌樣本。在NRG1融合陽性乳腺癌、胰腺癌和肺癌細(xì)胞系中評估zenocutuzumab時(shí)，研究人員注意到腫瘤的生長減緩了，而減緩程度與劑量大小相關(guān)。在評估的所有細(xì)胞系中，HER3、HER4、AKT、p70S6激酶和STAT3均發(fā)生去磷酸化。此外，盡管存在有變異，zenocutuzumab以細(xì)胞特異性方式抑制了HER2、EGFR和MEK/ERK的磷酸化。值得注意的是，zenocutuzumab治療未顯著改變不攜帶NRG1融合的等基因?qū)φ占?xì)胞系的生長。具體而言，在乳腺癌和肺癌細(xì)胞系中，雙特異性抗體導(dǎo)致cyclin D1水平下調(diào)，進(jìn)而引起陰性細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子P21或P27的表達(dá)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)zenocutuzumab作用于腫瘤細(xì)胞后，引發(fā)了腫瘤細(xì)胞凋亡，包括PARP裂解、BIM表達(dá)和PUMA表達(dá)。當(dāng)雙特異性抗體以2.5 mg/kg、8 mg/kg和25 mg/kg的劑量每周一次給予患有攜帶LUAD-0061 AS3、ST3204或OV-10-0050融合的PDX腫瘤的小鼠時(shí)，研究人員注意到腫瘤生長出現(xiàn)了減緩且減緩程度與劑量大小相關(guān)。值得注意的是，給予最高劑量的zenocutuzumab（每次650 mg，每周兩次）時(shí)，腫瘤縮小了，該劑量已被確定可用于人類患者。通過開展鉻釋放試驗(yàn)及評估外周血單個(gè)核細(xì)胞，研究人員發(fā)現(xiàn)zenocutuzumab在MDA-MB-175-VII細(xì)胞中誘導(dǎo)了大量的細(xì)胞毒性。值得注意的是，研究中未提到非ADCC增強(qiáng)的抗體以及非特異性IgG抗體是否有作用。“這些結(jié)果進(jìn)一步支持zenocutuzumab用于治療NRG1基因融合癌癥患者的臨床開發(fā)”，該研究的作者在會議布告中總結(jié)道。為此，將在多中心、多國家、劑量遞增、1/2期eNRGy試驗(yàn)（NCT02912949）中對zenocutuzumab進(jìn)行評估。屆時(shí)，研究者將進(jìn)一步評估zenocutuzumab在NRG1融合陽性實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、免疫原性和抗腫瘤活性。 參考資料 https://www./view/zenocutuzumab-may-block-growth-of-nrg1-fusion-driven-tumors
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