急性自發(fā)性顱內(nèi)出血(Acute spontaneous intracerebral hemorrhage, ICH)致死致殘率高。而發(fā)熱一般發(fā)生在30-40%的ICH患者，與感染和中樞反應(yīng)有關(guān)。急性缺血性卒中的臨床前研究表明，高體溫與大梗死面積、高死亡率相關(guān)。而在腦出血中，高體溫預(yù)示著高死亡率、更大的血腫生長和殘障率。針對251名發(fā)病24小時(shí)內(nèi)入院，并在入院和第一個(gè)72h內(nèi)進(jìn)行體溫測量的自發(fā)性ICH患者中發(fā)現(xiàn)，升高的體溫可獨(dú)立預(yù)測較差的功能結(jié)局,為免疫-炎癥反應(yīng)造成血腫周圍水腫（PHE）提供支持。 INTERACT2研究是一個(gè)多中心、前瞻性、開放的、盲法評估、隨機(jī)對照的試驗(yàn)，在伴有SBP升高（150-220mmHg）自發(fā)性ICH病人（＜6h）中，對強(qiáng)化降壓（目標(biāo)SBP 1h內(nèi)降至＜140mmHg，并持續(xù)7天）和同期指南推薦BP管理（SBP＜180mmHg）的效果進(jìn)行比較。研究小組的目的是確定早期體溫升高與參與INTERACT2試驗(yàn)主要階段的ICH患者的主要臨床和影像學(xué)結(jié)局的相關(guān)性。

       在入組時(shí)，記錄患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和臨床特征，包括患者的體溫(基線)。使用GCS和NIHSS評分在基線、24小時(shí)和第7天(或出院前) ，分別評估神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度。患者在90天內(nèi)接受了面對面或電話隨訪，通過改良Rankin量表(mRS)評估功能狀態(tài)，并由對治療、分配不知情的經(jīng)過培訓(xùn)的研究人員進(jìn)行。在研究治療和隨訪期間，所有患者都接受了標(biāo)準(zhǔn)化的、指南推薦的腦出血治療。

       這些分析的主要結(jié)果是90天死亡情況。次要結(jié)果為合并死亡的重大殘疾(mRS評分3-6分)，以及單獨(dú)的90天的重大殘疾(mRS評分3-5)。影像學(xué)結(jié)果為基線時(shí)和24小時(shí)的血腫體積(伴或不伴腦室內(nèi)出血[IVH])和血腫周圍體積(PHE)。

       根據(jù)基線將體溫分為兩組(<37.5 vs≥37.5℃)。病人的基線特征若是連續(xù)變量被總結(jié)為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（SD）或中位數(shù)（四分位數(shù)范圍[IQR]），若是分類變量則被總結(jié)為百分率（%），使用Wilcoxon和卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析。體溫和90天-臨床和影像學(xué)結(jié)局的關(guān)系分別使用logistic回歸模型和ANOVA檢驗(yàn)。對多變量模型進(jìn)行基線預(yù)后因子的調(diào)整，包括以往文獻(xiàn)和知識(shí)提示的混雜因素如：年齡、性別、是否在中國注冊、糖尿病史、抗血栓藥物、隨機(jī)分配至強(qiáng)化BP降壓組，對數(shù)轉(zhuǎn)化的發(fā)病到隨機(jī)分組的時(shí)間、SBP、心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、高NIHSS評分（≥14），GCS評分，血腫的分葉部位，IVH和血腫體積。敏感度分析利用體溫作為連續(xù)變量，設(shè)定可替代的升高分割點(diǎn)（＜37.0℃ vs. ≥37.0℃），使用逆處理概率加權(quán)(IPTW)法處理的傾向評分。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)為雙側(cè)P的標(biāo)準(zhǔn)顯著性水平，P＜0.05。

2829名INTERACT2參與者中，有2792人(98.7%)有入院體溫和90天臨床結(jié)果數(shù)據(jù)，包括966人(34.1%)有基線和24小時(shí)CT掃描，可用于分析，如下圖：

圖1 病人流程圖

       總體而言，有39例(1.4%)患者在ICH發(fā)病6小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)基線體溫升高。表1顯示，與其他患者相比，基線升高體溫的患者心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NIHSS評分、GCS評分較高，IVH較多，基線血腫和PHE體積較大。有發(fā)熱和無發(fā)熱患者發(fā)病至死亡的中位時(shí)間分別為7天(IQR 2-16天)和3天(IQR 2-10天)。

表1 根據(jù)體溫確定患者的基本特征

     數(shù)值表示為n(%)，平均值±SD或中位數(shù)(IQR)，BP表示血壓;GCS, Glasgow昏迷評分;IVH,腦室內(nèi)出血;NIHSS,美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表;PHE,血腫周圍水腫。P值基于Kruskal-Wallis檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)或Fisher確切檢驗(yàn)。

     表2顯示，與正常體溫患者相比，升高體溫患者的90天死亡率更高(校正優(yōu)勢比[aOR] 2.44, 95%置信區(qū)間[CI] 1.02-5.82; P =0.044)。在多變量模型中，校正NIHSS而非GCS評分后觀察到可比結(jié)果([aOR] 2.62, 95% [CI]1.08-6.33;P = 0.031)（表S1）。盡管在粗分析中，發(fā)熱與死亡和重大殘疾的結(jié)果相關(guān)(P = 0.027)，但在調(diào)整其他混雜因素后，這種相關(guān)性不再顯著(OR 1.38, 95% CI 0.54-3.51;P = 0.467)。沒有發(fā)現(xiàn)升高的體溫和重大殘疾之間的關(guān)系.

表2 體溫升高和90天后的臨床結(jié)局

CI:置信區(qū)間; OR,比值比。

*調(diào)整后年齡，性別，在中國注冊，既往糖尿病史，抗血栓使用，強(qiáng)化降壓治療，對數(shù)轉(zhuǎn)換的發(fā)病到隨機(jī)分組的時(shí)間，收縮壓、心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、GCS量表、血腫的部位、腦室出血和基線血腫體積。

表S1 經(jīng)過NIHSS評分調(diào)整的體溫升高和90天臨床結(jié)果

CI:置信區(qū)間; OR,比值比。

*調(diào)整后年齡，性別，在中國注冊，既往糖尿病史，抗血栓使用，強(qiáng)化降壓治療，對數(shù)轉(zhuǎn)換的發(fā)病到隨機(jī)分組的時(shí)間，收縮壓、心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NIHSS量表、血腫的部位、腦室出血和基線血腫體積。

       在敏感性分析中，在一個(gè)較低的閾值(≥37?C)升高體溫，并將體溫作為一個(gè)連續(xù)變量，與任何90天的臨床結(jié)果無關(guān)(補(bǔ)充表S2和表S3)。盡管IPTW對死亡產(chǎn)生了類似量級(jí)的關(guān)聯(lián)([OR] 2.17, 95%[CI] 1.75-2.71; P < 0.0001)，這些結(jié)果在單獨(dú)的重大殘疾和死亡并重大殘疾的的結(jié)果不一致([OR] 0.73, 95%[CI] 0.62-0.86; P<0.0002) vs ([OR]1.14, 95%[CI]0.97-1.34; P 0.105)(表S4）。

表S2 以37°C為界點(diǎn)的體溫升高,與90天的臨床結(jié)果

CI:置信區(qū)間; OR,比值比。

*調(diào)整后年齡，性別，在中國注冊，既往糖尿病史，抗血栓使用，強(qiáng)化降壓治療，對數(shù)轉(zhuǎn)換的發(fā)病到隨機(jī)分組的時(shí)間，收縮壓、心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NIHSS量表、血腫的部位、腦室出血和基線血腫體積。

表S3 體溫升高(作為連續(xù)變量)和90天臨床結(jié)果

CI:置信區(qū)間; OR,比值比。

*調(diào)整后年齡，性別，在中國注冊，既往糖尿病史，抗血栓使用，強(qiáng)化降壓治療，對數(shù)轉(zhuǎn)換的發(fā)病到隨機(jī)分組的時(shí)間，收縮壓、心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NIHSS量表、血腫的部位、腦室出血和基線血腫體積。

表S4 逆概率處理加權(quán)方法(IPTW)分析體溫升高和90天臨床結(jié)果

CI:置信區(qū)間; OR,比值比。

       表3顯示體溫升高的患者與其他人相比有更大PHE容量，同時(shí)在基線（10.89 vs. 3.14 cm3, P < 0.001）和24h(12.43 vs. 5.76 cm3, P 0.018)兩個(gè)時(shí)刻。但在這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，血腫體積(伴或不伴IVH)沒有顯著相關(guān)性。使用較低的體溫升高閾值(≥37?C)，作者發(fā)現(xiàn)在基線時(shí)高體溫與所有影像學(xué)結(jié)果顯著相關(guān)，但在24小時(shí)無相關(guān)(表S5)。在基線和24小時(shí)內(nèi)，任何影像學(xué)結(jié)果與體溫作為連續(xù)變量之間均未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性(表S6)。

表3 體溫升高和影像學(xué)結(jié)果（n=966)

CI為置信區(qū)間; IVH,腦室出血。

*調(diào)整后年齡、性別、在中國注冊、抗血栓使用、起病至CT時(shí)間、收縮壓、心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、高NIHSS量表評分(≥14)和IVH。

?調(diào)整年齡，性別，在中國注冊，抗血栓使用，從開始到CT的時(shí)間，收縮壓，心率，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，高NIHSS量表評分(≥14)，IVH，和對數(shù)轉(zhuǎn)換的基線血腫體積。

表S5 以37°C為界點(diǎn)的體溫升高和影像學(xué)結(jié)果（n=966)

CI為置信區(qū)間; IVH,腦室出血。

*調(diào)整后年齡、性別、在中國注冊、抗血栓使用、起病至CT時(shí)間、收縮壓、心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、高NIHSS量表評分(≥14)和IVH。

?調(diào)整年齡，性別，在中國注冊，抗血栓使用，從開始到CT的時(shí)間，收縮壓，心率，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，高NIHSS量表評分(≥14)，IVH，和對數(shù)轉(zhuǎn)換的基線血腫體積。

表S6  體溫升高(作為連續(xù)變量)和影像學(xué)結(jié)果（n=966)

IVH:腦室內(nèi)出血;PE:參數(shù)估計(jì);標(biāo)準(zhǔn)誤差。

數(shù)值計(jì)算采用線性回歸模型，以入院體溫為連續(xù)變量。PE和SE對應(yīng)于36.5℃以上每升高一攝氏度的溫度。

*調(diào)整年齡、性別、在中國注冊、抗血栓使用、起病至CT時(shí)間、收縮壓、心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、高NIHSS量表評分(≥14)和IVH。

?調(diào)整年齡，性別，在中國注冊，抗血栓使用，從開始到CT的時(shí)間，收縮壓，心率，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，高NIHSS量表評分(≥14)，IVH，和對數(shù)轉(zhuǎn)換的基線血腫體積。

      本文研究表明，早期體溫升高對急性腦出血有預(yù)后意義，并為炎癥反應(yīng)對血腫周圍水腫（PHE）的影響提供進(jìn)一步支持。

       在INTERACT2數(shù)據(jù)集的這些事后分析中，作者表明，自發(fā)性腦出血發(fā)生后早期體溫升高與較高的死亡率、基線和24小時(shí)內(nèi)的PHE體積較大有關(guān)。

      作者的研究和其他缺血性和混合型腦卒中發(fā)熱和預(yù)后差有關(guān)的相關(guān)結(jié)果一致，提示溫度升高引起的各種形式的腦損傷中神經(jīng)元損傷和腦水腫的加重。由于本文的分析僅限于出現(xiàn)癥狀后6小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的ICH患者，并包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(炎癥血的標(biāo)志)的混雜因素的調(diào)整，因此ICH患者發(fā)熱和死亡率的關(guān)系獨(dú)立于早期感染。其他研究表明，炎癥標(biāo)志物，特別是C反應(yīng)蛋白升高和ICH后的死亡率有關(guān)。另有研究表明，無論病因如何，體溫升高都與急性卒中預(yù)后不良有關(guān)。

       體溫升高影響腦出血結(jié)果的機(jī)制尚不完全清楚。已有研究表明，炎癥、谷氨酸興奮性毒性和與血腫生長相關(guān)的過程，誘導(dǎo)周圍腦組織的早期病理生理變化，如腦血屏障的破壞和水腫的發(fā)生，可能參與了發(fā)熱的有害后果。

       其他因素如抗凝劑的使用已被報(bào)道參與腦出血后腦水腫的發(fā)病機(jī)制。有研究表明，華法林的使用與水腫減少有關(guān)，表明凝血酶在PHE形成中可能的重要作用，或華法林在凝血塊收縮中起的作用。由于報(bào)道的使用頻率較低，作者的結(jié)果沒有根據(jù)抗凝藥物的使用情況進(jìn)行調(diào)整。

      與之前對發(fā)熱和腦出血預(yù)后的研究相反，我們發(fā)現(xiàn)單獨(dú)或合并死亡的重大殘疾與發(fā)熱無關(guān)。雖然這可能是由于小概率事件，但是體溫升高的幅度和死亡在IPTW的分析中是一致的，提示早期發(fā)熱在血腫占位效應(yīng)和血腫神經(jīng)損傷中的重要預(yù)測價(jià)值，但對與幸存者的功能結(jié)局影響較小。

       變量分析和IPTW分析對對于重大殘疾的結(jié)果的不一致，特別是后者顯示早期發(fā)熱和良好功能結(jié)局相關(guān)，表明這些結(jié)果不太可靠。雖然可以對不同的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行詳細(xì)的診斷，包括適當(dāng)規(guī)范傾向性評分和協(xié)變量調(diào)整，但這些估計(jì)很可能由于低統(tǒng)計(jì)效能和殘留混雜因子而出現(xiàn)隨機(jī)誤差和偏倚。

      盡管研究使用了大量的、特征明確的腦出血患者隊(duì)列，但這些人群主要包括僅-中度水平的的損傷、由血腫體積進(jìn)行臨床定義的腦出血、并且是被納入了早期強(qiáng)化降壓的一個(gè)臨床隊(duì)列中。此外，本文僅限于在癥狀出現(xiàn)后6小時(shí)內(nèi)記錄單一的基線體溫，這可能是與其他研究報(bào)道的腦出血后72小時(shí)更高的發(fā)熱發(fā)生率相比，該研究發(fā)熱發(fā)生率較低(1.4%)的原因。結(jié)合缺乏細(xì)致的的發(fā)熱的溫度測量和管理方法,且只有一部分病人進(jìn)行重復(fù)腦成像技術(shù)，研究結(jié)果可能存在選擇和測量偏倚，盡管研究報(bào)告在身體的不同部位的溫度測量僅有微小差異。此外，文章的主要分析沒有得到敏感性分析的支持，敏感性分析使用較低的發(fā)熱閾值和體溫作為連續(xù)測量，但這些方法可能不適用于炎癥的生物學(xué)測量。