糖尿病是一種慢性疾病，其特征是胰腺不能產生胰島素，或身體不能正確利用其產生的胰島素。糖尿病主要有兩種類型：1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，免疫細胞攻擊機體自身產生胰島素的胰腺細胞；2型糖尿病是最常見的一種，主要被認為是由飲食和生活方式因素引起的。當然，還有一種妊娠糖尿病，是發(fā)生在妊娠期的一種糖尿病。

不管是哪種類型，其共同之處都在于血糖失調。血糖升高對身體極具破壞性，會引起氧化應激和炎癥性損傷，比如神經損傷、失明、腎功能衰竭和心血管疾病等等。

當我們吃東西的時候，我們的胰腺會釋放胰島素，將葡萄糖從消化的食物運送到血液中，然后進入細胞進行能量生產或以糖原或脂肪的形式儲存。簡單地說，胰島素是一種降血糖的主要激素。由于任何原因使得胰島素利用葡萄糖的效率下降，機體代償性的分泌過多的胰島素以維持血糖穩(wěn)定，產生高胰島素血癥，血液中過多的胰島素會導致胰島素抵抗。通俗的講，胰島素抵抗就是機體對胰島素的敏感性下降，胰島素雖然不少，但是作用不夠。這可能發(fā)生在所有三種類型的糖尿病中。

近些年來，腸道菌群和人體健康之間的關系越來越受到重視。健康的腸道菌群對宿主的整體健康負有很大的責任。正常的腸道菌群在宿主營養(yǎng)代謝、外源化合物和藥物代謝、腸道黏膜屏障結構完整性的維持、免疫調節(jié)和抵御病原體等方面具有特定的功能。糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病率迅速飆升，越來越受到關注。

抗生素的廣泛使用、衛(wèi)生條件的改善以及缺乏膳食纖維的高度加工的飲食模式，顯著改變了我們的腸道菌群。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，這種改變的腸道菌群可能與糖尿病、肥胖、高血壓和血脂異常等代謝性疾病有關。腸道菌群失調，腸道有害菌增多，可能破壞腸道屏障，導致腸道通透性增加，也即是腸漏，使一些原本不應該出現(xiàn)在血液中的物質大量進入，引起系統(tǒng)性慢性炎癥狀態(tài)，導致胰島素抵抗。益生菌在改善糖尿病中的作用也因此而受到關注。

那么，腸道菌群失調如何導致糖尿病的發(fā)生？益生菌在調節(jié)血糖方面是否具有有益作用呢？

腸道菌群失調與糖尿病

來自動物和人類的數(shù)據(jù)表明，肥胖和2型糖尿病與嚴重的腸道菌群失調有關。腸道細菌是肥胖及相關代謝性疾病易感性的重要決定因素。

成年2型糖尿病患者和非糖尿病患者的腸道菌群有很大不同。在2型糖尿病患者中，腸道菌群失衡，表現(xiàn)為機會致病菌增加，而產丁酸的細菌減少。一項針對2型糖尿病女性患者的研究發(fā)現(xiàn)，這些患者的腸道微生物與正常血糖的人不同，這意味著腸道微生物可以作為預測2型糖尿病的危險因素。1型糖尿病患者小腸微絨毛厚度和微絨毛之間的間隙發(fā)生改變，緊密連接厚度減少。

腸道菌群組成的改變還可以通過多種其它機制與胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生聯(lián)系在一起，比如從飲食中獲得更多的能量、改變脂肪組織和肝臟中的脂肪酸代謝和組成、調節(jié)腸肽YY和胰高血糖素樣肽1的分泌、脂多糖激活Toll樣受體-4信號以及調節(jié)腸道屏障的完整性等等。

當腸道菌群失調時，腸道共生菌的組成和比例發(fā)生變化，腸道黏膜黏附蛋白和緊密連接蛋白的表達降低，這會導致腸道屏障被破壞，腸道通透性增加，這就是腸漏。腸漏后會發(fā)生什么呢？

• 腸漏意味著巨噬細胞可以滲入該區(qū)域，產生并激活炎癥細胞因子，導致局部炎癥。
• 脂多糖（LPS）易位：LPS是革蘭氏陰性細菌的細胞壁成分，正常情況下，腸道屏障會最大限度地減少LPS從腸道進入血液循環(huán)。然而，當腸漏發(fā)生時，LPS會大量進入血液循環(huán)。LPS可與免疫細胞上的Toll樣受體4（TLR-4）結合，從而激活腸道局部和腸道外其它器官的促炎級聯(lián)反應，造成慢性炎癥。
• 除了LPS，其它一些細菌組分也會通過腸道屏障擴散，并與特定受體結合，調節(jié)先天性和適應性免疫。

腸漏發(fā)生后，腸道細菌及其組分和代謝物通過腸道上皮細胞向血液循環(huán)的易位增加，最終導致炎癥。慢性炎癥被認為是糖尿病發(fā)病的重要因素，炎癥細胞因子會引起對胰島素的抵抗。細菌LPS引起的代謝性內毒素血癥就可以引起高血糖、高胰島素血癥和胰島素抵抗。

益生菌改善糖尿病的理論基礎

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，益生菌是攝入足夠數(shù)量，能夠對宿主健康產生有益影響的活性微生物。近幾十年來，人們對益生菌進行了大量的研究，益生菌在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和糖尿病中的作用也受到的廣泛的關注。

• 益生菌改善腸道上皮屏障功能

某些益生菌被發(fā)現(xiàn)可以通過增加黏附蛋白（包括β-連環(huán)蛋白和上皮細胞鈣粘蛋白）的表達和促進鈣粘蛋白/β-連環(huán)蛋白復合物的形成，來增強上皮細胞的屏障功能。此外，某些益生菌還能不同程度地影響?zhàn)じ降鞍椎牧姿峄偷鞍准っ窩（PKCδ）的豐度，從而正向調節(jié)上皮屏障功能。

• 益生菌可以減少病原體在腸黏膜的黏附和向脂肪組織的易位

高脂飲食會改變腸道菌群，引發(fā)低度炎癥、胰島素抵抗和2型糖尿病。在高脂飲食誘導的糖尿病小鼠模型中，在糖尿病發(fā)病前，食用高脂飲食僅一周后，革蘭氏陰性細菌對腸黏膜的黏附顯著增加，并增加與固有層和腸系膜淋巴結中的樹突狀細胞的共定位；同時也會導致大量革蘭氏陰性細菌從腸道易位到腸系膜脂肪組織和血液，它們可以引發(fā)炎癥，從而影響葡萄糖代謝。某些益生菌菌株，比如動物雙歧桿菌，可以逆轉黏膜菌群失調以及細菌從腸道向脂肪組織的易位，從而改善總體炎癥和代謝狀態(tài)。

• 益生菌調節(jié)免疫分化

某些益生菌菌株，比如約氏乳桿菌，可以誘導腸系膜淋巴結中Th17細胞的分化，從而使糖尿病易發(fā)大鼠對1型糖尿病的發(fā)生產生免疫。此外，益生菌也可以減少腸系膜脂肪組織、肝臟和肌肉中促炎細胞因子的表達，比如TNF-α、IL-1β、纖溶酶原激活物抑制劑-1和IL-6等等。

• 益生菌可以恢復胰島素的敏感性

高脂飲食誘導的糖尿病小鼠服用特定益生菌1個月后，胰島素敏感性恢復正常?？崭挂葝u素水平降低、葡萄糖耐受不良減弱以及葡萄糖周轉速度增加都證明了這一點。在遺傳型2型糖尿病小鼠模型中，每天口服益生菌加氏乳桿菌12周后，空腹和餐后血糖水平均顯著下降。

益生菌改善糖尿病的臨床證據(jù)

• 對血糖參數(shù)的影響

一些臨床研究評估了益生菌在降低空腹血糖和胰島素水平以及改善糖化血紅蛋白（HbA1c）和胰島素抵抗方面的作用。對于相關隨機對照試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，益生菌可以降低空腹血糖、糖化血紅蛋白和胰島素的水平，同時顯著改善胰島素抵抗?？偟膩碚f，益生菌對糖尿病患者的血糖控制具有一定的影響，可以作為糖尿病患者的一種膳食補充劑。

• 益生菌對氧化應激和炎癥指標的作用

益生菌可改善2型糖尿病患者的抗氧化狀態(tài)。一項研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可以改善抗氧化酶的水平，包括谷胱甘肽過氧化物酶和紅細胞超氧化物歧化酶；一項對72名2型糖尿病和非酒精性脂肪肝患者的研究發(fā)現(xiàn)，服用益生菌30天可以顯著降低IL-6、IL-8、IL-1、IFN-γ和TNF-α的水平；另有針對2型糖尿病患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，由益生菌和益生元組成的合生元可以顯著降低高敏C反應蛋白的水平。

• 對脂質參數(shù)的影響

糖尿病患者的膽固醇控制水平是目前最薄弱環(huán)節(jié)，膽固醇的控制沒有得到應有的重視。許多研究表明，益生菌能夠調節(jié)膽固醇的穩(wěn)態(tài)。阻止膽鹽通過腸肝循環(huán)再吸收可以降低膽固醇水平。許多益生菌能夠產生膽鹽水解酶，將膽鹽去結合，轉化為游離膽鹽，而游離膽鹽具有較低的溶解度，不易被重吸收，所以隨糞便排出體外，這樣肝臟就會從血液中攝取更多的膽固醇來補償性上調膽固醇制造膽汁酸，從而降低血液膽固醇水平。

• 耐受性

在相關臨床試驗中，未見2型糖尿病患者使用益生菌發(fā)生不良事件的報道。益生菌被發(fā)現(xiàn)在健康孕婦中使用也是安全的，她們沒有報告任何不良反應，在她們的孩子身上也沒有發(fā)現(xiàn)不良事件。但是，在免疫力低下或免疫缺陷的個體中使用益生菌需要小心謹慎。

總結

腸道菌群失調會增加腸道通透性，導致腸道細菌及其組分和代謝物通過腸道上皮細胞向血液循環(huán)的易位增加，最終導致慢性系統(tǒng)性炎癥和胰島素抵抗，增加糖尿病發(fā)生的風險。

益生菌可以通過調節(jié)腸道菌群平衡，修復腸漏，調節(jié)免疫系統(tǒng)，減少氧化應激和炎癥反應，從而幫助改善胰島素抵抗和控制血糖。一些臨床試驗也發(fā)現(xiàn)了益生菌對糖尿病患者的血糖控制具有一定的影響。對于許多糖尿病患者，補充益生菌可以作為一種輔助手段以降低對藥物的依賴或藥物的劑量，但是也務必密切監(jiān)測血糖水平。

最后，值得強調的是，益生菌的作用具有菌株特異性，并不是所有的益生菌菌株都具有同樣的作用，不同的個體對同一種益生菌的反應往往也不盡相同。益生菌的種類很多，我們不能因為某一種益生菌有用而理所當然的認為所有益生菌都有用，也不能因為某一種益生菌無用而一股腦地對所有益生菌全盤否定。不同的個體可能需要根據(jù)自身的情況選擇不同的益生菌菌株甚至不同的益生菌組合才能最大限度的發(fā)揮作用。所以建議多找?guī)追N不同的益生菌進行嘗試，找到最適合自己的益生菌最重要。

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