根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究署（IARC）發(fā)布了2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)。2020年全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬(wàn)例，取代肺癌成為全球第一大癌。

總體來(lái)說(shuō)，乳腺癌的預(yù)后較好，但乳腺癌轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致乳腺癌治療失敗的主要原因，其中最常見(jiàn)的是骨轉(zhuǎn)移，超過(guò)半數(shù)的乳腺癌為雌激素受體陽(yáng)性（ER ）乳腺癌，這類乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移更為常見(jiàn)，而且即使針對(duì)雌激素受體（ER）進(jìn)行有效的內(nèi)分泌治療，仍然會(huì)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移至其他組織，最終導(dǎo)致死亡，這其中的原因仍不清楚。

2021年4月19日，美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院張翔團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ER 乳腺癌細(xì)胞周?chē)墓趋牢h(huán)境降低了這些細(xì)胞中ER的表達(dá)，從而導(dǎo)致對(duì)靶向ER的內(nèi)分泌治療的抵抗力。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，骨骼微環(huán)境觸發(fā)了癌細(xì)胞的重編程，從而增強(qiáng)了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散至其他組織的能力。

前者以：The bone microenvironment increases phenotypic plasticity of ER breast cancer cells 為題發(fā)表在 Developmental Cell 期刊，第一作者為Igor L. Bado、張偉杰，通訊作者為張翔。

后者以：The bone microenvironment invigorates metastatic seeds for further dissemination 為題發(fā)表在 Cell 期刊。第一作者為張偉杰、Igor L. Bado，通訊作者為張翔。

這兩篇論文的通訊作者、貝勒醫(yī)學(xué)院張翔教授表示，轉(zhuǎn)移到其他器官是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，也是自己實(shí)驗(yàn)室多年來(lái)的研究重點(diǎn)，乳腺癌大多數(shù)轉(zhuǎn)移到骨骼。然而，在三分之二以上的病例中轉(zhuǎn)移不僅限于骨骼，而會(huì)隨后轉(zhuǎn)移到其他器官中并最終導(dǎo)致死亡，仍然是一個(gè)謎。

在這兩篇論文中，張翔實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用了他們先前開(kāi)發(fā)的經(jīng)股動(dòng)脈注射（IIA）腫瘤細(xì)胞的早期骨轉(zhuǎn)移模型，以單細(xì)胞分辨率研究癌癥與骨骼之間的相互作用，以了解當(dāng)ER 乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至骨骼時(shí)會(huì)發(fā)生什么，以期找出導(dǎo)致其對(duì)內(nèi)分泌治療抗性并增強(qiáng)向其他器官的轉(zhuǎn)移的原因。

出乎意料的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ER 乳腺癌細(xì)胞位于骨骼中時(shí)，骨骼微環(huán)境會(huì)降低ER的表達(dá)，導(dǎo)致ER 乳腺癌細(xì)胞對(duì)靶向ER的內(nèi)分泌療法的敏感性降低。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確定成骨細(xì)胞通過(guò)釋放因子和與細(xì)胞直接物理相互作用，促進(jìn)了癌細(xì)胞中的這種變化。

有趣的是，與成骨細(xì)胞的相互作用也觸發(fā)了這些癌細(xì)胞的基因表達(dá)改變，使癌細(xì)胞具有干細(xì)胞樣特性，例如不受控制的自我更新和分化成各種細(xì)胞類型，具有這些特性可使癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確定了骨骼微環(huán)境改變癌細(xì)胞的代謝通路，其中EZH2介導(dǎo)的通路將ER 乳腺癌細(xì)胞推向干細(xì)胞樣狀態(tài)，并進(jìn)一步證實(shí)，靶向EZH2可逆轉(zhuǎn)骨微環(huán)境導(dǎo)致的內(nèi)分泌治療抗性。

上述發(fā)現(xiàn)與張偉杰博士的一系列工作密切相關(guān)，張偉杰是張翔實(shí)驗(yàn)室博士后，該研究的第一作者。

張偉杰表示，骨骼微環(huán)境就像是癌細(xì)胞的“加油站”，增強(qiáng)了它們進(jìn)一步擴(kuò)散到其他器官的能力。上述發(fā)現(xiàn)也支持了這樣的觀點(diǎn)，即許多轉(zhuǎn)移可能不是由原發(fā)腫瘤引起的，而是由其他轉(zhuǎn)移的進(jìn)一步擴(kuò)散引起的。

這些發(fā)現(xiàn)是之前從未觀察到的，張偉杰表示，這得益于團(tuán)隊(duì)使用的獨(dú)特的經(jīng)股動(dòng)脈注射（IIA）腫瘤細(xì)胞的早期骨轉(zhuǎn)移模型，在這一模型中，可以將癌細(xì)胞限制在骨骼的起始位置，從而能夠跟隨后續(xù)的轉(zhuǎn)移。

此外，骨骼微環(huán)境還可以增強(qiáng)其他類型癌癥，例如前列腺癌。

綜上所述，這些研究揭示了骨骼微環(huán)境在癌癥轉(zhuǎn)移過(guò)程中之前并未被認(rèn)識(shí)到的新作用，闡明了重編程過(guò)程驅(qū)動(dòng)終末期癌癥多器官轉(zhuǎn)移，為ER 乳腺癌抵抗內(nèi)分泌治療的謎團(tuán)提供了新見(jiàn)解，提示了EZH2介導(dǎo)的表觀遺傳重塑過(guò)程是潛在的骨轉(zhuǎn)移繼發(fā)轉(zhuǎn)移的治療靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https:///10.1016/j.cell.2021.03.011

https:///10.1016/j.devcel.2021.03.008