中國垂體腺瘤協(xié)作組

催乳素(Prolactin,PRL)腺瘤是最常見的功能性垂體腺瘤，約占成人垂體功能性腺瘤的40～45%，以20～50歲的女性患者多見，成人患者男女比例約1:10。     規(guī)范化的診斷和治療垂體催乳素腺瘤對(duì)恢復(fù)和維持正常腺垂體功能、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)等具有重要的意義。

1. 臨床表現(xiàn)（略）

2. 診斷

典型臨床表現(xiàn)結(jié)合高催乳素血癥的實(shí)驗(yàn)室檢查與鞍區(qū)影像學(xué)檢查，可作出催乳素腺瘤診斷。 

2.1高催乳素血癥：對(duì)疑診垂體催乳素腺瘤的患者，靜脈取血測(cè)催乳素的要求是：正常進(jìn)食早餐（種類為碳水化合物，避免攝入蛋白質(zhì)和脂肪類食物），于上午10:30-11:00休息半小時(shí)后靜脈穿刺取血。如果血清催乳素>100～200ng/dl，并排除其他特殊原因引起的高催乳素血癥，則支持催乳素腺瘤的診斷。如血清催乳素<100ng/dl，須結(jié)合具體情況謹(jǐn)慎診斷。

2.2鞍區(qū)影像學(xué)檢查：鞍區(qū)MRI增強(qiáng)影像有助于垂體腺瘤的發(fā)現(xiàn)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像有助于垂體微腺瘤的發(fā)現(xiàn)。

3. 鑒別診斷（略）

4. 垂體催乳素腺瘤的藥物治療

4.1 藥物治療適應(yīng)證

    對(duì)不同大小的垂體催乳素腺瘤，其治療的目的是不一樣的。對(duì)催乳素微腺瘤患者，治療的目的是控制PRL水平，保留性腺功能和性功能；對(duì)催乳素大或者巨大腺瘤患者，除了控制PRL水平、保留垂體功能之外，還要控制和縮小腫瘤體積，改善臨床癥狀，防止復(fù)發(fā)。 

藥物治療的適應(yīng)癥包括：不孕不育，腫瘤引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（尤其是視力缺失），煩人的泌乳，長(zhǎng)期的性腺功能低下，青春期發(fā)育改變，預(yù)防婦女由于性腺功能低下引起的骨質(zhì)疏松。輕度的高催乳素血癥，月經(jīng)規(guī)則，想懷孕的婦女需要治療。

4.2 藥物選擇

多巴胺激動(dòng)劑(Dopaminergic Agonist, DA)，為PRL腺瘤患者的首選治療，目前主要有溴隱亭(bromocriptine, BRC)和卡麥角林(cabergoline, CAB)，其他還有培高利特（pergolide）和喹高利特（quinagolide）。藥物能使絕大多數(shù)病人PRL水平正常和腫瘤體積顯著縮小，而且藥物治療適用于各種大小的腫瘤。由于培高利特和喹高利特較少使用，因此本共識(shí)不做推薦。

4.2.1 溴隱亭

服用方法：BRC(2.5mg每片)治療的初始劑量為每天0.625-1.25mg，建議晚上睡前跟點(diǎn)心口服。每周間隔增加1.25mg直至達(dá)到每天兩片或三片。通過緩慢加量計(jì)劃和睡前跟點(diǎn)心同服的方法來減少上胃腸道不適和直立性低血壓的副作用。每天7.5mg為有效治療劑量，如果腫瘤體積和PRL控制不理想，則可以逐步加量至每天15mg。繼續(xù)加量并不能進(jìn)一步改善治療效果，因此不建議15mg以上的大劑量，而是建議改為CAB治療。由于BRC已經(jīng)證實(shí)其安全有效，且價(jià)格相對(duì)便宜，在我國大部分醫(yī)療部門可以提供，因此溴隱亭為我國推薦治療催乳素腺瘤的首選藥物。

4.2.2 卡麥角林

服用方法：CAB(0.5mg每片)的初始治療劑量為每周0.25～0.5mg，劑量每月增加0.25～0.5mg直到PRL正常，很少需要?jiǎng)┝砍^每周3mg。對(duì)比BRC，CAB服用更方便，病人耐受性更好，對(duì)溴隱亭耐藥的患者可選用CAB治療。

4.2.3 藥物副作用

BRC副作用包括：頭痛、頭暈，惡心、嘔吐、消化性潰瘍等消化道癥狀，鼻腔充血，便秘，體位性低血壓，嚴(yán)重的患者甚至?xí)霈F(xiàn)休克表現(xiàn)；乏力、焦慮、抑郁、酒精不能耐受；藥物誘發(fā)垂體瘤卒中。CAB副作用同溴隱亭，消化道副作用比溴隱亭輕，其他包括精神疾病，潛在的心臟瓣膜病。

4.3催乳素微腺瘤治療

    臨床上治療PRL微腺瘤的首要目的是保留性腺功能和生育功能，而藥物治療能顯著有效地達(dá)到這一目的，即藥物能有效得控制PRL水平，而且經(jīng)過長(zhǎng)期有效的DA治療，微腺瘤經(jīng)?？s小，有時(shí)會(huì)消失。

    由于只有5～10%的微腺瘤進(jìn)展為大腺瘤，因此，控制腫瘤體積不是藥物治療的首要目的，對(duì)于不想生育的婦女可以不接受DA治療。停經(jīng)的婦女可以接收雌激素治療，但應(yīng)該對(duì)PRL水平進(jìn)行定期評(píng)價(jià)，包括復(fù)查動(dòng)態(tài)強(qiáng)化MRI以觀察腫瘤大小變化。

4.4   催乳素大腺瘤和巨大腺瘤治療

治療催乳素大或者巨大腺瘤患者，除控制PRL水平、保留垂體功能之外，還要縮小腫瘤體積以改善臨床癥狀。除了急性腫瘤卒中誘發(fā)視力急劇下降需要急診手術(shù)減壓之外，DA仍然是絕大多數(shù)催乳素大或巨大腺瘤患者的首選治療。對(duì)于敏感病例，開始藥物治療后1或2周內(nèi)即可以使PRL水平迅速下降，同時(shí)腫瘤明顯縮小，視力改善。DA治療通常能有效恢復(fù)視覺功能，其效果與外科行視交叉減壓手術(shù)相當(dāng)。所以，視野缺失的大腺瘤患者不再被認(rèn)為是神經(jīng)外科急癥。但在一些耐藥病例，藥物治療幾個(gè)月腫瘤體積也不會(huì)明顯縮小。腫瘤的持續(xù)縮小乃至消失需要幾個(gè)月或甚至幾年的時(shí)間。藥物治療后定期的MRI復(fù)查是需要的，開始治療后的3個(gè)月一次，之后半年復(fù)查一次，以后可以間隔長(zhǎng)一些。

治療的目的是PRL水平盡量控制在正常水平，為了能最大程度地縮小腫瘤體積甚至于促使腫瘤消失，最好是降低PRL水平到可能的最低值。即便PRL水平下降到正常范圍，仍需服用足量的DA用以進(jìn)一步縮小腫瘤體積。當(dāng)PRL水平保持正常至少兩年，腫瘤體積縮小超過50%，才考慮DA逐步減量，因?yàn)樵谶@一階段，低劑量能維持穩(wěn)定的PRL水平和腫瘤大小。然而，停止治療可導(dǎo)致腫瘤的增大和高催乳素血癥的復(fù)發(fā)?；谶@一原因，對(duì)大或者巨大腺瘤患者藥物減量或停用后必需進(jìn)行嚴(yán)密隨訪。

5.  垂體催乳素腺瘤的外科治療

垂體催乳素腺瘤選擇手術(shù)治療需根據(jù)以下情況綜合判斷：腫瘤大小、血催乳素水平、全身情況、藥物治療反應(yīng)，患者的意愿以及對(duì)生育的要求。微腺瘤占垂體催乳素腺瘤大部分，且絕大多數(shù)不會(huì)生長(zhǎng)，所以手術(shù)干預(yù)通常不作為首選。

外科治療目的：(1)迅速緩解內(nèi)分泌異常，血催乳素降至正常范圍。(2)保留正常垂體功能。(3)盡可能減少腫瘤復(fù)發(fā)。(4)腦脊液漏修補(bǔ)術(shù)。

絕大多數(shù)手術(shù)可以采用經(jīng)鼻蝶竇入路，只有少數(shù)耐藥的侵襲型巨大垂體腺瘤需要開顱手術(shù)。近年來，隨著神經(jīng)導(dǎo)航及內(nèi)鏡等儀器設(shè)備的發(fā)展及手術(shù)微創(chuàng)技術(shù)水平的提高，經(jīng)驗(yàn)豐富的手術(shù)團(tuán)隊(duì)可以使經(jīng)蝶竇入路手術(shù)更精確、更安全、損傷更小、并發(fā)癥更少。因此，經(jīng)蝶竇入路手術(shù)也是垂體催乳素腺瘤患者除藥物治療之外的另一選擇^[11]。

手術(shù)適應(yīng)證：(1)垂體微腺瘤經(jīng)藥物治療3～6個(gè)月無效或效果欠佳者^[5]。(2)藥物治療反應(yīng)較大不能耐受者。(3)巨大垂體腺瘤伴有明顯視路壓迫，藥物治療無法控制血催乳素和縮小腫瘤體積?；蚪?jīng)藥物治療3～12個(gè)月后，血催乳素水平降至正常，但腫瘤體積仍沒有變化，需考慮垂體無功能腺瘤可能^[6]。(4)侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻漏，或藥物治療后出現(xiàn)腦脊液鼻漏者。(5)帶瘤生存的心理承受能力不足或拒絕長(zhǎng)期服用藥物治療者。(6)藥物治療或其他原因引致垂體瘤卒中，表現(xiàn)劇烈頭痛和急劇視力減退者。(7)垂體大腺瘤伴囊變，藥物治療通常無法縮小腫瘤體積。(8)經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者認(rèn)為有較高手術(shù)全切除預(yù)期，且充分考慮到患者手術(shù)的意愿^[6]。

手術(shù)幾乎沒有絕對(duì)禁忌證，相對(duì)禁忌證絕大多數(shù)與全身狀態(tài)差及臟器功能障礙相關(guān)。對(duì)于這些患者，應(yīng)在手術(shù)治療之前進(jìn)行治療，改善全身情況。

手術(shù)療效與手術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)、腫瘤的大小、侵襲程度及病程有關(guān)。微腺瘤的手術(shù)效果較大腺瘤好。在多數(shù)大的垂體治療中心，60%～90%的微腺瘤患者術(shù)后催乳素水平可達(dá)到正常，大腺瘤患者達(dá)到正常的比例則較低，約為50%，而巨大侵襲型垂體瘤的術(shù)后生化緩解率幾乎為零。術(shù)前血催乳素水平與術(shù)后緩解率呈負(fù)相關(guān)，可作為判斷手術(shù)預(yù)后的參考指標(biāo)，患者術(shù)前血催乳素<200ng>200ng/mL的患者^[8]。多巴胺激動(dòng)劑能使部分腫瘤纖維化，但是否增加手術(shù)的困難和風(fēng)險(xiǎn)，尚存爭(zhēng)議。近來有作者認(rèn)為術(shù)前藥物治療可以提高腫瘤全切除率^[7]。術(shù)后催乳素水平正常的患者中，長(zhǎng)期觀察有0%～40%患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。影響復(fù)發(fā)判斷的因素是術(shù)后緩解標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時(shí)間和垂體微腺瘤所占比例。術(shù)后5年復(fù)發(fā)率約為20%。術(shù)后第一天的血PRL水平能比較準(zhǔn)確地反映預(yù)后情況，可以作為手術(shù)療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。有術(shù)者認(rèn)為，術(shù)后即刻催乳素水平降至10ng/ml以下者，術(shù)后5年未見復(fù)發(fā)^[9]。垂體大腺瘤復(fù)發(fā)率明顯高于微腺瘤^[10]。術(shù)后輕度催乳素升高者，也可能是因?yàn)榇贵w柄偏移或手術(shù)損傷垂體柄導(dǎo)致的垂體柄效應(yīng)有關(guān)系，而不一定表示腫瘤殘留或復(fù)發(fā)。

經(jīng)蝶竇手術(shù)的內(nèi)分泌并發(fā)癥包括垂體前葉功能低下、一過性或持續(xù)性尿崩癥以及抗利尿激素(ADH)分泌不當(dāng)，術(shù)后持續(xù)性垂體前葉功能減退的發(fā)生率與腫瘤體積大小呈負(fù)相關(guān)。其他并發(fā)癥包括視神經(jīng)的損傷、周圍神經(jīng)血管的損傷、腦脊液鼻漏、鼻中隔穿孔、鼻竇炎、顱底骨折等，其中罕見的并發(fā)癥包括頸動(dòng)脈海綿竇段的損傷等，可危及生命。但是，近年來，有經(jīng)驗(yàn)術(shù)者的垂體瘤手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率逐年下降。垂體微腺瘤的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率總體不超過5%，死亡率<1%,并發(fā)癥多為一過性尿崩。雖然開顱手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率高，但耐藥的巨大垂體腺瘤畢竟少數(shù)，手術(shù)目的為盡可能縮小腫瘤體積，而非全切腫瘤。推薦患者到有豐富垂體瘤手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院完成手術(shù)，這樣可以減少手術(shù)并發(fā)癥，保留殘存垂體功能，提高手術(shù)療效。< span=''>

6. 垂體催乳素腺瘤的放療（略）

7. 垂體催乳素腺瘤患者的妊娠相關(guān)處理

基本的原則是將胎兒對(duì)藥物的暴露限制在盡可能少的時(shí)間內(nèi)。溴隱亭對(duì)胎兒安全性較高，垂體催乳素腺瘤婦女應(yīng)用溴隱亭治療，懷孕后自發(fā)流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒畸形等發(fā)生率與正常婦女妊娠的產(chǎn)科異常相近；催乳素微腺瘤患者懷孕后瘤體較少增長(zhǎng)，而大腺瘤患者懷孕后瘤體增長(zhǎng)可能性達(dá)25%以上。

在妊娠前有微腺瘤的患者，催乳素水平降至正常，恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)后可以妊娠。但由于黃體功能維持的需要，應(yīng)在孕12周后停藥；對(duì)于有生育要求的大腺瘤婦女，需在溴隱亭治療腺瘤縮小后方可允許妊娠，妊娠期間，推薦全程用藥。

正常人懷孕后PRL水平逐漸升高，但最高不超過300-400ng/ml。對(duì)孕前垂體催乳素腺瘤的患者主要應(yīng)注意臨床表現(xiàn)，如出現(xiàn)視野缺損、頭痛、視力下降，特別是視野缺損或海綿竇綜合征，如出現(xiàn)腫瘤卒中應(yīng)立即加用溴隱亭，若1周內(nèi)不見好轉(zhuǎn)，應(yīng)考慮手術(shù)治療并盡早終止妊娠（妊娠接近足月時(shí)）。

8. 垂體催乳素腺瘤患者的哺乳期用藥

沒有證據(jù)支持哺乳會(huì)刺激腫瘤生長(zhǎng)。對(duì)于有哺乳意愿的婦女，除非妊娠誘導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)需要治療，一般要到患者想結(jié)束哺乳時(shí)再使用多巴胺受體激動(dòng)劑。

 9. 垂體催乳素腺瘤患者的不孕不育相關(guān)治療（略）

《 中國垂體催乳素腺瘤診治共識(shí) ( 2014 版) > 編 寫 組 執(zhí) 行 秘 書:姚勇、朱惠娟，吳哲褒、郁琦，王鏞斐，劉阿力，賈旺，吳群，毛志剛，王海軍。