2021年04月22日訊 /生物谷BIOON/ --Horizon Therapeutics是一家專注于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，致力于滿足罕見、自身免疫和嚴(yán)重炎癥性疾病領(lǐng)域的關(guān)鍵未滿足醫(yī)療需求。近日，該公司宣布，評估Tepezza（teprotumumab-trbw）治療甲狀腺眼?。═ED）的2期和3期臨床試驗(yàn)的新匯總數(shù)據(jù)已發(fā)表于國際醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，Tepezza能顯著改善不同亞組TED患者的突眼（眼球膨出）和復(fù)視，大多數(shù)患者能維持長期的緩解。（文章詳見：Teprotumumab for patients with active thyroid eye disease: a pooled data analysis, subgroup analyses, and off-treatment follow-up results from two randomised, double-masked, placebo-controlled, multicentre trials）

Tepezza是美國FDA批準(zhǔn)的第一種也是唯一一種治療TED的藥物，于2020年1月獲批上市，該藥是一種全人單克隆抗體（mAb）和胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）靶向制劑。TED是一種嚴(yán)重的、進(jìn)行性的、威脅視力的罕見自身免疫性疾病，與突眼（眼球膨出）、復(fù)視、視力模糊、疼痛、炎癥和面部缺陷相關(guān)。

文章第一作者、德國約翰內(nèi)斯古滕貝格大學(xué)醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)、內(nèi)分泌與代謝教授George Kahaly醫(yī)學(xué)博士表示：“該綜合分析包括了迄今為止報道的最大規(guī)模的TED對照研究人群之一，這使我們能夠評估各種患者亞組，包括那些癥狀被認(rèn)為更嚴(yán)重的患者。最重要的是，數(shù)據(jù)清楚地表明，Tepezza減輕了各種水平的疾病嚴(yán)重程度，包括眼球突出和復(fù)視，這是TED最難以治療的進(jìn)展性表現(xiàn)。此外，在停止治療后，患者顯示出持續(xù)的長期改善。”

Horizon公司眼科臨床開發(fā)執(zhí)行主任Saba Sile醫(yī)學(xué)博士表示：“這些綜合數(shù)據(jù)啟發(fā)了我們對Tepezza如何在短期和長期改善TED癥狀方面的理解。隨著我們繼續(xù)在更廣泛的TED甲患者人群中研究Tepezza，我們將應(yīng)用這些經(jīng)驗(yàn)，并在未來報告Tepezza在更龐大、更多樣化患者群體中的結(jié)果。”

甲狀腺眼?。═ED）（圖片來源：mister-sign.info）

在這份報告中，治療研究結(jié)果和后續(xù)非治療數(shù)據(jù)來自2項(xiàng)24周多中心、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)，其中患者被隨機(jī)分組，接受Tepezza（n=84）或安慰劑（n=87）每3周輸注給藥一次、共給藥8次。最后一次治療研究訪視是在第24周，即最后一次輸液給藥后的3周。在最后一劑Tepezza給藥后的7周和51周對治療反應(yīng)進(jìn)行了評估。對突眼和復(fù)視的反應(yīng)進(jìn)行分析，并對“眼科綜合結(jié)果”指標(biāo)進(jìn)行了事后分析。該綜合結(jié)果的計算方法是，一只眼在以下至少2種情況的結(jié)果出現(xiàn)臨床改善、并且2只眼在至少2種情況的結(jié)果沒有惡化的患者百分比：（1）眼球突出；（2）復(fù)視；（3）眼瞼腫脹；（4）眼瞼開口；（5）眼球運(yùn)動；（6）臨床活動評分。

新的研究發(fā)現(xiàn)如下：（1）在最后一劑Tepezza給藥后7周，沒有出現(xiàn)急性疾病反彈（不再滿足突眼、復(fù)視或眼科綜合結(jié)果的患者百分比增加）的跡象。（2）最后一劑Tepezza給藥后7周，觀察到治療反應(yīng)，包括突眼（87%，n=62/71）、復(fù)視（66%，n=38/58）、眼科綜合結(jié)果（92%，n=66/72）。（3）對綜合眼科結(jié)果的事后分析表明，81%（68/84）的Tepezza患者和44%（38/87）的安慰劑患者在第24周有反應(yīng)。（4）對于那些有長期停藥數(shù)據(jù)的患者，最后一劑Tepezza給藥后51周，也觀察到高比例的反應(yīng)：突眼（67%，n=38/57）、復(fù)視（69%，n=33/48）、綜合結(jié)果（83%，n=48/58）。

Tepezza治療效果

難治性患者第24周療效觀察：在一項(xiàng)事后分析中，Tepezza治療的疾病較嚴(yán)重的患者（眼球突出≥3mm和/或不穩(wěn)定或持續(xù)復(fù)視的患者）以及基線時疾病較輕的患者，在眼球突出和復(fù)視方面都有顯著改善。具體數(shù)據(jù)為：（1）在病情較重的患者中，Tepezza組與安慰劑組相比突眼反應(yīng)（79%[n=50/63] vs 9%[n=11/65]；p＜0.0001）和復(fù)視反應(yīng)（68%[n=38/56] vs 31%[n=15/49]；p＜0.0001）均較高。（2）在病情較輕的患者中，Tepezza組與安慰劑組相比突眼反應(yīng)（71%[n=15/21] vs 9%[n=2/22]；p＜0.0001）和復(fù)視反應(yīng)（80%[n=8/10] vs 30%[n=3/10]；p=0.015）也均較高。在事后分析中，接受Tepezza治療的低基線CAS亞組（4或5）和高CAS亞組（6或7）的患者在眼球突出和復(fù)視方面與安慰劑組相比有統(tǒng)計學(xué)意義的改善?？傮w反應(yīng)和CAS 0或1反應(yīng)也有所改善。

3期研究的事后分析表明，在接受Tepezza治療的患者中，血清促甲狀腺素結(jié)合抑制性免疫球蛋白（TBII）基線水平較高（≥10 IU/L）或較低（<10 IU/L）的患者均具有突眼反應(yīng)（平均減少-3.65 mm和-3.01 mm），2組間無顯著性差異（p=0.43）。在TBII基線水平較高的患者中，Tepezza治療組有71%（10/14）的患者復(fù)視改善，而安慰劑組有23%（3/13）的患者復(fù)視改善（p=0.0046）。

依從性和安全性：Tepezza治療組（n=76/84）和安慰劑組（n=79/87）中近91%的患者完成了隨機(jī)雙盲治療期。在隨訪期間沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題，作為匯總分析的一部分，在24周治療期間也沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。在那些經(jīng)歷過不良事件的患者中，大多數(shù)在隨訪期間強(qiáng)度為輕度到中度（1級或2級）。根據(jù)試驗(yàn)研究者的評估，在隨訪期間，沒有出現(xiàn)與Tepezza治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)現(xiàn)影響安全性或療效的抗藥抗體。在Tepezza最常見的不良反應(yīng)中，肌肉痙攣（18%，95%CI:7.3-28.7）、聽力損失（10%）和高血糖（8%，95%CI:1.7-15.0）與安慰劑的風(fēng)險差異最大。聽力損傷事件均被歸類為非嚴(yán)重事件，所有患者均繼續(xù)研究，無事件惡化或停止治療。

甲狀腺眼?。═ED）是一種進(jìn)行性的、致衰性的自身免疫性疾病，活動性疾病窗口有限，在此期間無需手術(shù)干預(yù)即可治療。雖然TED經(jīng)常發(fā)生在甲狀腺功能亢進(jìn)或格雷夫病（Grave’s disease，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)）患者身上，但它是一種獨(dú)特的疾病，由自身抗原激活眼眶內(nèi)細(xì)胞上IGF-1R介導(dǎo)的信號復(fù)合物引起。這會導(dǎo)致一連串的負(fù)面效應(yīng)，造成長期的、不可逆轉(zhuǎn)的損害?；顒有訲ED持續(xù)長達(dá)3年，其特征是眼后炎癥和組織擴(kuò)張。隨著TED的進(jìn)展，它會造成嚴(yán)重的損害，包括眼睛突出（眼球突出）、斜視（眼球錯位）、復(fù)視（兩個視覺），并且在某些情況下會導(dǎo)致失明。

在以前，患者必須經(jīng)歷活動性TED，直至疾病變得不活躍（這通常會留下永久性和視力受損的后果），然后才能進(jìn)行復(fù)雜而昂貴的手術(shù)，但手術(shù)可能永遠(yuǎn)無法恢復(fù)視力或外觀。TED患者經(jīng)常經(jīng)歷長期的功能、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，包括不能工作和從事日常生活活動。

Tepezza的活性藥物成分teprotumumab是一種全人IgG1單抗，靶向胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R），開發(fā)用于中度至重度甲狀腺眼?。═ED）的治療，該病通常與格雷夫?。℅rave’s disease，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)）相關(guān)。OPTIC研究中，接受teprotumumab治療的患者眼球突出發(fā)生了前所未有的減少，而這目前只有在活動性疾病結(jié)束后才能通過手術(shù)治療。

Tepezza的批準(zhǔn)上市，為臨床醫(yī)生提供了第一種藥物，在活動性TED期間除了治療其他痛苦的癥狀之外，來減少眼球突出。Horizon公司還將開展一項(xiàng)上市后研究，在更大的患者群體中評估Tepezza的安全性，同時還將評估復(fù)治率與患者治療時間長短的關(guān)系。（生物谷Bioon.com）

原文出處：New Integrated Data and Follow-up Outcomes From Two TEPEZZA (teprotumumab-trbw) Pivotal Trials Published in The Lancet Diabetes & Endocrinology