高血壓是人類健康的“殺手”， 原發(fā)性高血壓病是一種需要不斷甚至終身治療的慢性疾病，可謂是一場(chǎng)“持久戰(zhàn)”。我們知道，目前的醫(yī)療科技水平無(wú)法“完全治愈”高血壓，同時(shí)，根據(jù)最新發(fā)布的《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)≥18歲居民的高血壓患病率為27.5%，總?cè)藬?shù)約高達(dá)3億人，我國(guó)的高血壓防治現(xiàn)況不容樂(lè)觀。

關(guān)于高血壓的治療，一般臨床上認(rèn)為，只要患者能夠耐受，血壓降得越低越好。這一觀點(diǎn)影響了大部分醫(yī)生，也影響了很多患者。但是，許多學(xué)者認(rèn)為這些觀點(diǎn)是錯(cuò)誤的。血壓與眾多心血管事件存在“J”型（或稱為“U”型）現(xiàn)象，即在一定程度上降壓對(duì)患者有利，但血壓低于某一水平反而對(duì)患者不利。一般認(rèn)為，收縮壓（SBP）低于120mmHg、舒張壓（DBP）低于60mmHg時(shí)，患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將出現(xiàn)上升現(xiàn)象[1]。因此，并不是血壓降得越低越好。

但是，近兩年公布的許多大型臨床研究均佐證：血壓越低患者心血管收益越佳，且降壓治療“似乎沒(méi)有下限”。因而，仍有許多醫(yī)生呼吁，降壓治療仍應(yīng)越低越好。

01

BPLTTC研究：SBP每降低5mmHg心血管獲益也相對(duì)增加，即使低于120mmHg也仍舊如此

既往研究顯示，藥物降壓治療可在降低血壓的同時(shí)，降低患者心臟病和卒中風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于既往無(wú)心臟病或中風(fēng)、血壓低于高血壓閾值（通常是140/90 mmHg）的人群，降壓治療是否也將帶來(lái)同樣的心血管獲益，以往研究的證據(jù)尚無(wú)定論，同時(shí)世界各地的治療建議相互矛盾。在2020年的ESC大會(huì)上公布的BPLTTC研究結(jié)果引起了廣泛關(guān)注。

圖1: Pharmacological blood pressure-lowering for primary and secondary prevention of cardiovascular disease across different levels of blood pressure

該研究納入了48個(gè)RCT研究共計(jì)348,854人，評(píng)估了SBP（SBP）每降低5 mmHg對(duì)于心血管事件的影響。入選人群被分為已患心血管疾病（CVD）組和無(wú)CVD組，同時(shí)根據(jù)每組的入組者初始血壓水平再將其細(xì)分為7個(gè)亞組，SBP水平≤120、120-129、130-139、140-149、150-159、160-169、170及≥170 mmHg組。平均隨訪時(shí)間為四年[2]。

結(jié)果顯示，SBP每降低5 mmHg，可使主要心血管事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低約10％，即使將SBP水平控制≤120mmHg的患者，也有持續(xù)性收益，這與“J”型曲線觀點(diǎn)背道而馳。其中，卒中、缺血性心臟病、心力衰竭和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別降低13％、7％、14％和5％。

圖2: SBP每降低5 mmHg對(duì)主要心血管事件的影響

該研究認(rèn)為，即便在血壓正常人群，也無(wú)論治療者既往有無(wú)心臟病發(fā)作、卒中或無(wú)心臟病病史，藥物降壓治療均可降低其心臟病發(fā)作和卒中事件風(fēng)險(xiǎn)。

02

最新研究：孟德?tīng)栯S機(jī)分析支持“血壓越低越好”這一觀點(diǎn)

既往的觀察型研究無(wú)法探索CVD與血壓之間是否存在非線性影響，即部分患者可能存在一些遺傳變異而導(dǎo)致的CVD，而與血壓本身的閾值無(wú)關(guān)。這也是許多學(xué)者反駁“血壓與眾多心血管事件存在'J’型現(xiàn)象”的觀點(diǎn)之一，觀察型研究無(wú)法排出先天性的基因突變這一現(xiàn)象。同時(shí)，當(dāng)高血壓患者將SBP控制在120-130mmHg時(shí)，臨床醫(yī)生一般不建議患者繼續(xù)進(jìn)行降壓治療。

然而，血壓與CVD之間究竟是“J”型曲線或是線性關(guān)聯(lián)？這一問(wèn)題，或許可以使用孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）分析回答。2021年4月5日，來(lái)自英國(guó)的學(xué)者使用UK Biobank數(shù)據(jù)庫(kù)中255714歐洲人的數(shù)據(jù)，通過(guò)非線性及線性MR分析納入所有受試者的基因表達(dá)水平，對(duì)全基因組的關(guān)聯(lián)分析，探討血壓與CVD之間是否存在非線性關(guān)系（包括J型曲線關(guān)系）[3]。

圖3: Relationship Between Blood Pressure and Incident Cardiovascular Disease

該研究選擇了253個(gè)遺傳變異來(lái)代表基因表達(dá)水平對(duì)SBP及DBP的影響，同時(shí)也考慮到部分患者可能出現(xiàn)突發(fā)性冠狀動(dòng)脈疾病、卒中等突發(fā)事件，目前，尚無(wú)證據(jù)探索遺傳突變對(duì)SBP和DBP與心血管預(yù)后之間的非線性關(guān)聯(lián)。

該研究發(fā)現(xiàn)，從無(wú)偏倚遺傳信息出發(fā)，SBP每升高10 mm Hg，發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加49％（HR，1.49 [95％CI，1.38-1.61]），對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病的評(píng)估也相似（HR，.50 [95％CI，1.38-1.63]和中風(fēng)（HR，1.44 [95％CI，1.22-1.70]），男性和女性的結(jié)果相似。

圖4: 考慮遺傳變異后，SBP和心血管事件的非線性孟德?tīng)栯S機(jī)化：（A）所有心血管事件（CVD）事件，（B）冠狀動(dòng)脈疾病（CAD），（C）中風(fēng)。x軸上顯示的是以mm Hg為單位的SBP值。y軸顯示相應(yīng)的心血管事件的危險(xiǎn)比。灰線表示95％CI。

總之，這一項(xiàng)MR分析為“血壓與CVD之間呈線性關(guān)系”這一觀點(diǎn)提供了證據(jù)，證明即使對(duì)沒(méi)有高血壓的人群，進(jìn)行降低血壓的公共衛(wèi)生干預(yù)措施，也將在CVD的一級(jí)預(yù)防中具有相當(dāng)大的益處。

可以說(shuō)，該研究結(jié)果依舊在反駁“J”型曲線觀點(diǎn)。但仍有許多學(xué)者認(rèn)為，既往眾多研究皆是以SBP為主要指標(biāo)，而“J”型曲線觀點(diǎn)多支持以DBP為主要指標(biāo)。1993年，一項(xiàng)日本學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)并發(fā)癥的高血壓患者，DBP在80-84 mm Hg范圍內(nèi)，卒中再發(fā)生率最低（3.8%每人年），低于或高于這個(gè)范圍的DBP水平，卒中再發(fā)率均較高，分別為9.2%每人/年和9.4%每人/年，伴有血栓性疾病的患者，舒張壓在85-89 mm Hg之間卒中再發(fā)率最低，而對(duì)于伴有腔隙性腦梗死患者DBP在80-84 mm Hg之間卒中再發(fā)率最低，因此，DBP與卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈“J”形曲線關(guān)系[4]。

這是最初提出“J”型曲線觀點(diǎn)的主要證據(jù)之一。然而，近三十年來(lái)隨著統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)療科技的發(fā)展，DBP與CVD之間的“J”型曲線觀點(diǎn)是否還能如此“堅(jiān)定”呢？

03

顛覆性研究：迄今最大型的遺傳分析發(fā)現(xiàn)，即使舒張壓降低到50mmHg以下，也不會(huì)增加CVD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)

2021年3月，來(lái)自美國(guó)的學(xué)者同時(shí)使用MR分析，納入5個(gè)隊(duì)列（中位年齡為60歲）的47407例受試者，探索DBP與CVD（尤其是心肌梗死）之間的關(guān)聯(lián)形狀。這是迄今為止，全球關(guān)于DBP與CVD之間最大型的遺傳研究[5]。

圖5: Linear and Nonlinear Mendelian Randomization Analyses of the Association Between Diastolic Blood Pressure and Cardiovascular Events

MR分析是利用遺傳變異，來(lái)研究暴露因素和疾病結(jié)果的因果關(guān)系。遺傳變異是在受孕時(shí)隨機(jī)分配的，一般不會(huì)受到整個(gè)生命中環(huán)境因素的影響，因此與傳統(tǒng)的觀察性研究相比，MR分析不太容易受到混雜因素和反向因果關(guān)系的影響。而在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)DBP對(duì)CVD的影響是線性的，并且沒(méi)有遺傳學(xué)證據(jù)表明DBP與CVD結(jié)果之間呈J形或U形聯(lián)系，也沒(méi)有證據(jù)表明SBP對(duì)CVD具有非線性遺傳作用。

該研究首先使用傳統(tǒng)的MR方法測(cè)試了BP（舒張壓和收縮壓）與預(yù)后之間的線性關(guān)聯(lián)，然后是最新的非線性MR分析，以進(jìn)一步評(píng)估這種關(guān)系形狀是否合理。在線性MR中，研究人員發(fā)現(xiàn)BP上升對(duì)所測(cè)試的所有主要心血管結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)具有顯著影響。實(shí)際上，當(dāng)通過(guò)新技術(shù)從無(wú)偏倚遺傳信息出發(fā)時(shí)，BP對(duì)CVD事件的因果影響更加趨向于線性關(guān)聯(lián)。

圖6: 基于非線性MR分析的DBP與MI形狀敏感性分析

該研究認(rèn)為，DBP沒(méi)有所謂的正常下限值，并且在這項(xiàng)基因分析中，也沒(méi)有證據(jù)表明降壓治療會(huì)使DBP“過(guò)低”。同時(shí)，當(dāng)患者的舒張壓讀數(shù)低至50mmHg時(shí)，沒(méi)有遺傳證據(jù)表明這會(huì)增加CVD的患病風(fēng)險(xiǎn)。該研究結(jié)果與對(duì)隨機(jī)SPRINT（收縮壓干預(yù)試驗(yàn)）的事后分析相一致。

04

寫在最后

近幾年，臨床多認(rèn)為，血壓控制并非越低越好，同時(shí)，許多學(xué)者認(rèn)為SPRINT研究提示強(qiáng)化降壓可以更多獲益，尚屬孤立證據(jù)，且其結(jié)論不具有普適性。因此，不顧患者具體情況、盲目追求過(guò)低的血壓目標(biāo)值很可能弊大于利。盡管人們對(duì)高血壓患者降低DBP可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，仍存在擔(dān)憂，但越多越多的證據(jù)開(kāi)始反駁J型曲線觀點(diǎn)。相信在未來(lái)，會(huì)有更多、更權(quán)威的研究對(duì)個(gè)中真相進(jìn)行“揭秘”，或有望改變臨床實(shí)踐中高血壓患者的管理模式。

參考資料

1. Sleight, P. et al. Prognostic value of blood pressure in patients with high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study. J Hypertens 27, 1360-1369, doi:10.1097/HJH.0b013e32832d7370 (2009).

2. Rahimi, K. et al. Investigating the stratified efficacy and safety of pharmacological blood pressure-lowering: an overall protocol for individual patient-level data meta-analyses of over 300 000 randomised participants in the new phase of the Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (BPLTTC). BMJ Open 9, e028698, doi:10.1136/bmjopen-2018-028698 (2019).

3. Malik, R. et al. Relationship Between Blood Pressure and Incident Cardiovascular Disease. Hypertension 0, HYPERTENSIONAHA.120.16534, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16534.

4. Irie, K., Yamaguchi, T., Minematsu, K. & Omae, T. The J-curve phenomenon in stroke recurrence. Stroke 24, 1844-1849, doi:10.1161/01.str.24.12.1844 (1993).

5. Arvanitis, M. et al. Linear and Nonlinear Mendelian Randomization Analyses of the Association Between Diastolic Blood Pressure and Cardiovascular Events: The J-Curve Revisited. Circulation 143, 895-906, doi:10.1161/circulationaha.120.049819 (2021).