01

慢阻肺以持續(xù)性氣流受限為特征，氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺對有毒顆?；驓怏w的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。慢阻肺的炎癥反應(yīng)不僅局限于肺部，也可導(dǎo)致全身不良反應(yīng)^[2]。因此，早期進(jìn)行抗炎治療可能有效預(yù)防疾病進(jìn)展^[3]，指南中 ICS 是最常使用的抗炎藥物之一^[1]。

研究表明，除漿受體外，尚存在細(xì)胞膜激素受體(膜受體)，這是糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生快速效應(yīng)的原因之一。膜受體的數(shù)量僅占受體總量的 10 %~25 %左右， 而且它的解離常數(shù)遠(yuǎn)高于漿受體的解離常數(shù)。只有更高劑量 ICS 方可有效啟動數(shù)量少、親和力低的膜受體，從而保證療效^[4]。因此，慢阻肺患者治療時需要選擇適合劑量的 ICS 方可更好進(jìn)行抗炎。

02

血嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）是評估患者氣道炎癥水平的常用指標(biāo)，在 2017 年 GOLD 中首次被推薦作為生物標(biāo)志物用于指導(dǎo)慢阻肺患者穩(wěn)定期藥物選擇^[5]。血 EOS 持續(xù)升高也是評估慢阻肺急性加重風(fēng)險和激素治療反應(yīng)的重要指標(biāo)^[5]。有研究顯示，相比安慰劑組，EOS 增多患者使用 ICS 治療后癥狀和運(yùn)動能力改善比安慰劑組更明顯^[6]。

另外，根據(jù) GOLD 2021 指南^[7]：初始治療中，GOLD 分級 D 組患者（mMRC ≥ 2，CAT>10，≥ 2 次中度急性加重或 ≥ 1 次因急性加重住院），如血 EOS＞300/μl，強(qiáng)烈推薦 ICS/LABA 治療（表 1）。在后續(xù)隨訪治療中，使用單支擴(kuò)劑治療后仍存在持續(xù)性急性加重，建議升級為 LABA/LAMA 或 ICS/LABA，如血 EOS＞300/μl 或者當(dāng) EOS ≥ 100/μl，且 ≥ 2 次中度急性加重或 ≥ 1 次因急性加重住院時，考慮升級 ICS/LABA 治療。

此外，EOS 可以指導(dǎo) ICS 的劑量選擇。有研究發(fā)現(xiàn)相比于中劑量 ICS 組，高劑量 ICS 在血 EOS 增高的患者中急性加重率降低最顯著（圖 1）^[8]。

03

高劑量 ICS 在理論上可以發(fā)揮更好的抗炎作用，尤其對血 EOS 升高的患者，可以顯著降低患者每年急性加重頻率。那么高劑量 ICS/LABA 對所有慢阻肺患者而言，還有哪些臨床獲益？

臺灣的一項(xiàng)為期 1 年的前瞻性、隨機(jī)、非盲研究，納入 3 所三級醫(yī)療中心的 237 名慢阻肺患者，按 1:1 隨機(jī)分為高劑量 ICS 組（丙酸氟替卡松 1000 μg/d 沙美特羅 100 μg/d）和中等劑量 ICS 組（丙酸氟替卡松 500 μg/d 沙美特羅 100 μg/d），旨在評估高劑量和中等劑量丙酸氟替卡松聯(lián)合沙美特羅治療慢阻肺的療效。研究結(jié)果證實(shí)相比于中等劑量 ICS/LABA，高劑量 ICS/LABA 可顯著改善患者肺功能（FEV1）和臨床癥狀（CAT）評分（圖 2）^[9]。

另一項(xiàng)為期 24 周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，納入 12 家醫(yī)院 445 名中重度 COPD 患者，隨機(jī)分為沙美特羅/氟替卡松 50/500 和安慰劑組，每天 2 次 DPI 吸入。研究結(jié)果證實(shí)，沙美特羅/氟替卡松 50/500 治療 24 周，顯著提高支氣管舒張前 FEV1 180 ml（圖 3）^[10]。

經(jīng)典 TORCH 研究是一項(xiàng)為期 3 年的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，納入 6112 例 COPD 患者，這些患者的吸入支氣管擴(kuò)張劑前一秒用力呼氣容積（FEV1）< 60% 預(yù)計值。比較沙美特羅/氟替卡松 50/500、安慰劑、單用沙美特羅和單用氟替卡松的療效。研究證實(shí)相比安慰劑，沙美特羅/氟替卡松 50/500 治療 3 年顯著減少中重度急性加重風(fēng)險 25%（圖 4）^[11]。

慢阻肺炎癥反應(yīng)貫穿全程，需要 ICS 進(jìn)行抗炎。血 EOS 可以作為指導(dǎo) ICS 的劑量選擇的參考指標(biāo)，更高劑量 ICS 才能更好的發(fā)揮抗炎療效。相比低劑量或安慰劑而言，高劑量 ICS 聯(lián)合 LABA，尤其是沙美特羅/氟替卡松 50/500 在改善患者肺功能及臨床癥狀，降低患者急性加重頻率等方面優(yōu)勢突出。