2021年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南大會(huì)于昨日正式拉開帷幕。CSCO指南充分結(jié)合中國(guó)國(guó)情以及國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展成為了具有中國(guó)特色的普適性指南。2020年底，各專家針對(duì)膽道腫瘤治療進(jìn)行整合，發(fā)布了CSCO膽道腫瘤診療指南初稿，在此次指南大會(huì)上，來(lái)自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科的周軍教授為我們解讀了膽道惡性腫瘤診療指南的更新要點(diǎn)。

在膽道腫瘤病理診斷部分新增II級(jí)推薦：關(guān)注肝內(nèi)膽管癌（小膽管型和大膽管型）。州軍教授表示，肝內(nèi)膽管癌現(xiàn)在被認(rèn)為是一種具有兩種不同的主要亞型的解剖學(xué)定義的疾病實(shí)體：大膽管型，類似于肝外膽管癌；和小膽管型，與肝細(xì)胞癌具有相似的病因、發(fā)病機(jī)制和影像學(xué)特征。

針對(duì)術(shù)后輔助治療部分，基于新的META分析數(shù)據(jù)以及原有前瞻性II期研究均支持對(duì)切緣陽(yáng)性患者行術(shù)后放療。新增：對(duì)于肝內(nèi)及肝外膽道腫瘤術(shù)后存在切緣陽(yáng)性患者，推薦進(jìn)行術(shù)后輔助放療（I級(jí)專家推薦，2A類證據(jù)）；對(duì)于肝內(nèi)及肝外膽道腫瘤R0術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，推薦進(jìn)行術(shù)后輔助治療（II級(jí)專家推薦，2A類證據(jù)）。

在姑息性放療部分，基于小樣本前瞻性研究以及近期回顧性研究以及META分析結(jié)果，對(duì)于不可手術(shù)，但病灶較為局限的肝內(nèi)膽管癌，將立體定向放療（SBRT）的證據(jù)等級(jí)上升為2A，II級(jí)專家推薦。

在2020 ESMO會(huì)議上，報(bào)告了特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼聯(lián)合GEMOX化療方案治療晚期肝內(nèi)膽管癌的數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)單臂、單中心臨床試驗(yàn)?？偣踩虢M了30例肝內(nèi)膽管癌患者，接受GEMOX 方案靜脈化療+侖伐替尼+特瑞普利單抗聯(lián)合治療。主要研究終點(diǎn)方面，ORR 達(dá)到了 80%，包括1例CR，DCR更是高達(dá)93.3%。此外，2 例患者因?yàn)槌霈F(xiàn)了腫瘤降期而接受了手術(shù)切除。6個(gè)月OS率為90%，中位OS還未達(dá)到。

周軍教授表示，雖然這只是一項(xiàng)單臂的臨床試驗(yàn)，但已經(jīng)是膽道系統(tǒng)腫瘤藥物治療最好的ORR數(shù)據(jù)了，并且，雖然是四藥聯(lián)合方案，但3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為43%，耐受性良好。

此次，在膽道腫瘤一線、二線治療中，無(wú)論是靶向治療還是免疫治療都有很多的藥物被納入指南，患者治療選擇范圍再度擴(kuò)大。

(1)針對(duì)BRAF V600E突變患者，推薦達(dá)拉非尼+曲美替尼（II級(jí)專家推薦，2A類證據(jù)）；

周軍介紹，在中國(guó)患者中，BRAF V600E突變進(jìn)展全部膽道腫瘤的3%左右。柳葉刀期刊收錄了一項(xiàng)研究，評(píng)估了達(dá)拉非尼+曲美替尼（“D+T”）聯(lián)合治療BRAF V600E突變膽道癌的活性和安全性。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)研究者評(píng)估的ORR為51%，均為PR；DCR為91%。mPFS為9個(gè)月，mOS為14個(gè)月。

(2)針對(duì)IDH1突變患者，推薦Ivosidenib（III級(jí)專家推薦，1A類證據(jù)）

在國(guó)際隨機(jī)III期ClarIDHy研究中，將187例先前接受過(guò)治療的IDH1突變膽管癌患者以2：1的比例隨機(jī)分配，給予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰劑（n = 61）治療。影像學(xué)進(jìn)展后，允許從安慰劑組到Ivosidenib的交叉使用。研究結(jié)果顯示，較安慰劑，Ivosidenib降低了63％的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。Ivosidenib和安慰劑的中位PFS分別為2.7個(gè)月和1.4個(gè)月；中位OS分別為10.8個(gè)月和9.7個(gè)月。值得注意的是，研究中有70%的患者接受了交叉治療，其中25例患者，包括6例安慰劑組交叉至治療組的患者，Ivosidenib治療時(shí)間超過(guò)1年。

(3)針對(duì)FGFR2融合/重排患者，推薦Pemigatinib/infigratinib（III級(jí)專家推薦，2A類證據(jù)）

大約14％的肝內(nèi)膽管癌患者帶有FGFR融合，二線化療似乎對(duì)這些患者的療效有限。

a) Pemigatinib的獲批可謂是膽管癌治療史上一個(gè)里程碑事件！其獲批是基于一項(xiàng)Ⅱ期研究，其結(jié)果也在國(guó)際頂級(jí)期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》上正式發(fā)表！所有患者分為3個(gè)隊(duì)列，均接受Pemigatinib治療（13.5 mg qd 用2周歇1周）：A是FGFR2融合/重排（n=107，98%為肝內(nèi)膽管癌患者）；B是其他FGFR突變（n=20）；C是非FGFR突變（n=18）。研究結(jié)果表明，A組患者的ORR為35.5%，其中3例患者完全緩解（CR），CR率為2.8% ，DCR為82%；而B、C組ORR為0。也就是說(shuō)pemigatinib只針對(duì)FGFR2融合/重排患者。此外，A組患者的中位PFS為6.9個(gè)月(95% CI 6·2–9·6)；中位OS則達(dá)到了21.1個(gè)月。

b) 2021 ASCO GI會(huì)議上也再度公布了Infigratinib治療肝內(nèi)膽管癌的療效和安全性數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，所有患者的ORR為23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客觀反應(yīng)（BOR）為34.3%，DCR達(dá)84.3%，中位DOR為5.0個(gè)月，在應(yīng)答者中，8名(32.0%)患者的DOR為6個(gè)月。所有患者的中位PFS為7.3個(gè)月，中位OS為12.2個(gè)月。此外，亞組分析發(fā)現(xiàn)，Infigratinib的臨床活性可能取決于先前是否接受過(guò)治療。接受過(guò)1線或以上治療患者的ORR為34.0％，而接受過(guò)2線或以上治療患者的ORR僅為13.8％。

(4)新增：帕博利珠單抗+侖伐替尼二線治療（III級(jí)專家推薦，2B類證據(jù)）

此次，基于多隊(duì)列II期LEAP-005研究給予該方案III級(jí)專家推薦，周軍教授表示，聯(lián)合治療的療效目前參差不齊，高的可達(dá)40%左右，低的僅為10%，因此，暫未將其列入高推薦等級(jí)。2021 ASCO-GI會(huì)議中報(bào)道了LEAP-005研究中膽道腫瘤隊(duì)列的研究結(jié)果，共納入31例經(jīng)治的膽道腫瘤患者，接受侖伐替尼20mg，每日一次，帕博利珠單抗200mg，每3周一次，共35個(gè)周期。所有患者的ORR為10%，均為PR；DCR為68%；中位DOR為5.3個(gè)月；中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS為6.1個(gè)月；中位總生存期為8.6個(gè)月。治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生在30例患者(97%)，其中15例(48%)為3級(jí)4級(jí)不良反應(yīng)。

在肝膽胰專場(chǎng)的最后，秦舒逵教授對(duì)于膽道腫瘤領(lǐng)域的發(fā)展給予了高度的肯定，對(duì)于診療指南的更新也給予了厚望，相信隨著膽道腫瘤的不斷發(fā)展，會(huì)有越來(lái)越多的新藥和新方案面世，為更多腫瘤患者帶來(lái)希望！