通訊作者：Carlos López-Otín , Guido Kroemer
1. 背景
病理學或者病理生理學通常集中于鑒別出病因以及闡明從健康到疾病轉(zhuǎn)換過程中的病理機制，然而通過生物技術以及藥學途徑可找到治療未病的處方。因此，在生物醫(yī)學研究中，健康通常被消極的定義為沒有疾病。由于引發(fā)疾病的通路和情況有成千上萬種，這種對健康的消極定義中沒有任何病理學的存在是不現(xiàn)實的。對健康的另一種定義（描述性的）可能仔細考慮了生理和精神的健康程度以及所有器官在特定醫(yī)學檢查中所處的狀態(tài)。這里，我們將試圖以積極的詞匯定義健康，同時列舉其潛在的生物學原因或一種具有解釋性的“標志”。
過去，Cell發(fā)表的里程碑式的文章描述了癌癥和衰老的標志，總結了惡變細胞的特征及其與其他非惡變環(huán)境之間的互作，以及可解釋時間-依賴的活體動物惡化的細胞學通路。當試圖鑒別和對健康標志的分支和細胞學標志進行分類時，我們可得出這些標志與癌癥的標志或衰老不矛盾的結論（正如某些與衰老相關的疾?。ㄒ环N不可抗拒的隨時間變化的過程），但是這兩者必須從根本上被視為兩種截然不同的方式。在我們提出的觀點中，健康的標志依賴于所有生物體的有機運轉(zhuǎn)，所以并不局限于特定類型的分子（比如DNA，RNA，蛋白，以及代謝物），或者細胞器（比如細胞核，線粒體，以及溶酶體），細胞類型（比如實質(zhì)性的，輔助性的，以及炎性/免疫的）,組成最小器官單位的超細胞單元（比如微絨毛以及小腸中的隱窩，肝臟小葉，胰腺腺泡以及胰島，甲狀腺腺泡，腎臟中的腎單位等等），組織系統(tǒng)（比如心血管或神經(jīng)系統(tǒng)以及胃腸道，呼吸，或者泌尿道），全身的管路系統(tǒng)（比如內(nèi)分泌，神經(jīng)，或者免疫系統(tǒng)），或者宏微生物組（整合了宿主和微生物）。健康的標志反映了一系列疾病發(fā)生前平衡狀態(tài)的特征，即一切微觀和宏觀層面上疾病的定義。
與之前有關癌癥和衰老標志相關的文章相似的，我們建議“健康的標志”不僅僅是精力的指示指標，而是與機體穩(wěn)態(tài)維持具有因果關系。因此，每一個健康的標志應該滿足下述條件：（1）應與健康狀態(tài)相關；（2）其實驗或者對現(xiàn)實生活的干擾應當具有廣泛的病理作用；以及（3）其實驗或者醫(yī)學上的維持或者恢復健康活力的特征。這組標準（特別是第三點）滿足了八個標志的各種要求（圖1），因此，不是所有的標志都是通過在提高健康水平方面成功的干預手段而實現(xiàn)的。通過各標志間密切連接而達到減輕的效果，表明其中一個標志可能對其它特征起到作用。
圖1 健康的標志
上述模式圖整合了本綜述中提到的健康的八大標志：屏障的完整性，對局部擾動的控制，機體的循環(huán)與周轉(zhuǎn)，機體各線路的整合，節(jié)律性震蕩，彈性穩(wěn)態(tài)，激素調(diào)節(jié)，以及修復和再生。這些標志又歸為三類：空間劃分，隨時間的穩(wěn)態(tài)維持，以及對于壓力的反應。
2．標志1：屏障的完整性
所有生物體必須通過建立選擇性屏障以躲避其環(huán)境中的有害物質(zhì)，這些屏障可維持其機體的完整性（相當于內(nèi)部和外部世界間的邊界）以及減少熵（需要空間的分割）。生物體具有內(nèi)在屏障的亞細胞的，細胞的以及超細胞的分隔可保證其邊界的確定，使得至關重要的電生理學和化學梯度得以建立，同時輔助各種氣體以及滲透物的交換，用于補充各代謝通路和各小室之間的交流/協(xié)作以及去毒性作用。我們圖示了選擇性屏障通過整合細胞器水平（線粒體和細胞核），細胞膜水平，體內(nèi)屏障水平（血腦屏障）以及機體與外界之間屏障（腸，呼吸和皮膚）的幾個具有代表性例子顯示了其對于健康維持的重要性（圖2A）。
圖2 對健康局部的擾動對于屏障完整性破壞的效果
（A）在細胞和細胞器水平改變屏障的結果。注意對于宏觀屏障的破壞（上皮、血管、腦膜、腹膜、胸膜、心包膜等）列于圖中。（B）局部擾動控制機制以及其過度激活的結果。LMP，溶酶體膜的通透性增加；MMP，線粒體膜的通透性增加。
2.1 線粒體膜的完整性
線粒體內(nèi)膜需要保持封閉-通透的狀態(tài)以維持氧化磷酸化的電化學梯度，但是同時必須能夠輔助離子和代謝物的轉(zhuǎn)運。該過程的實現(xiàn)是通過無膽固醇的雙層磷脂通道運輸?shù)鞍缀头聪蜣D(zhuǎn)運體，同時通過線粒體的瞬時通透性進行蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運，以瞬時模式發(fā)生，伴隨ROS（活性氧簇）以及輔助<1500Da分子的轉(zhuǎn)運。外部的線粒體膜必須保持潛在的某些危險分子比如細胞色素C，它可以激活凋亡小體（一種胞漿中半胱氨酸酶激活復合物），以及凋亡誘導因子，當其位置轉(zhuǎn)移到胞漿或者細胞核中時可以引發(fā)半胱氨酸酶依賴的細胞凋亡通路。
影響外膜（MOMP）或內(nèi)膜（MIMP）的線粒體膜的通透性（MMP），造成了固有的凋亡通路中心協(xié)同事件的發(fā)生以及很多細胞壞死事件的發(fā)生（例如，在神經(jīng)元外部毒性以及血液回流的損傷）。凋亡與通過BCL12家族蛋白（比如BAX）優(yōu)先介導的促凋亡蛋白MOMP相關聯(lián)，而壞死則與通過包括幾種ATP合成酶組分以及調(diào)節(jié)蛋白親環(huán)蛋白D/PPIF瞬時轉(zhuǎn)移孔（PTP）引發(fā)的MIMP而發(fā)生。MOMP和MIMP是應激并且通常是致死性的事件，可由諸如離子缺乏、生物能量或者氧化還原不平衡、暴露于毒素中以及激活細胞器中感損傷知通路的刺激因素所引發(fā)。PTP孔以及后續(xù)失去電化學梯度的染色體自噬（一種自體吞噬性移除去極化的線粒體的過程）是一個生物能量和氧化還原代謝過程。成熟的MOMP可導致細胞死亡引發(fā)蛋白的釋放，而部分的MOMP可能導致亞致死半胱天冬酶的激活導致DNA的損傷和基因組穩(wěn)定性降低。MIMP和MOMP的結合可輔助線粒體DNA的釋放或突出（通常被局限于細胞質(zhì)陣列中），導致細胞質(zhì)環(huán)化GMP-AMP合成酶（cGAS）的激活：STING（干擾素基因刺激因子）通路，引發(fā)一種炎癥前反應和細胞衰老的通路。敲除MOMP誘導元件BAX在中風，心臟病，神經(jīng)退行性病變，以及其它細胞死亡小鼠模型中可起到保護作用；敲除MIMP輔助元件PPIF可降低多個器官中缺血再灌注的嚴重性，并減輕草酸鹽誘發(fā)的急性腎臟損傷，高葡萄糖誘發(fā)的認知下降，肝脾腫大，骨質(zhì)疏松癥，肌肉疾病，以及急性胰腺炎，促進抑制因子靶標的親環(huán)蛋白D/PPIF以及其它PTP組分發(fā)揮作用。
總之，似乎去除過多的MMP對于維持細胞和器官的健康是很重要的。一種作用可能是避免溶酶體膜的通透性增加（LMP），LMP是一種在溶酶體貯存疾病中被引發(fā)的事件，但是也與α-突觸核蛋白聚集所引發(fā)的神經(jīng)元退化性病變或者腦中風有關。
2.2 核膜的完整性
與其它細胞內(nèi)膜或者漿膜相反，核膜具有孔，使得分子可以選擇性的通過核膜。核孔使得大小為30-60kDa的代謝物和蛋白質(zhì)可自由擴散，同時自主性的對大的蛋白質(zhì)分子進行輸入或輸出，輔助DNA轉(zhuǎn)錄形成的RNA的輸出，并維持DNA在細胞核中的形態(tài)。核孔復合物的破壞包括核質(zhì)之間的轉(zhuǎn)運與衰老和一系列疾病有關，特別是神經(jīng)退行性疾病。核孔的另一個特性是其在每一次減數(shù)分裂時當染色體壓縮時會周期性的組裝?；蚪MDNA的泄露可由于異常的減數(shù)分裂或者在細胞間期時核膜異常突出而發(fā)生。如果細胞核DNA與細胞質(zhì)進行接觸，它能夠與逃逸的病原體“混淆”，并因此被細胞質(zhì)識別受體發(fā)現(xiàn)并啟動cGAS/STING通路以及激活促炎性和促衰老通路的啟動。相應的，影響核孔或者細胞基底膜組分并產(chǎn)生由于基因組和表觀基因組不穩(wěn)定而導致加速衰老表現(xiàn)的突變，降低了細胞的增殖、再生并增加了炎癥反應。
2.3 質(zhì)膜完整性
質(zhì)膜的屏障功能對于維持細胞活力，以及避免細胞內(nèi)物質(zhì)泄露到細胞外空間而造成促炎癥發(fā)生的后果起到關鍵作用。在離子處于動態(tài)平衡時質(zhì)膜的破壞是被動發(fā)生的（例如：在生物能量風暴發(fā)生或者當細胞被暴露在抑制離子泵發(fā)揮作用的毒素中時）或者可能由活化核孔形成蛋白而導致，比如，核孔形成蛋白消皮素E是在細胞凋亡的末期通過半胱天冬酶-3介導的凋亡后壞死而激活的，而消皮素D在炎性細胞凋亡過程中（細胞焦亡）被炎性的半胱天冬酶所激活，在另一個例子中，假激酶結構域（MLKL）可被受體互作蛋白3（RIP3）所激活，在細胞壞死過程中通過細胞膜滲透進入細胞。雖然這些通路（凋亡，焦亡，以及壞死）可能對于清除感染或者惡變的細胞很重要，但是它們在不必要的細胞丟失過程中也發(fā)揮了重要作用。值得注意的是，對細胞焦亡通路的阻斷可防止患非酒精性的脂肪性肝炎的發(fā)生，順鉑-誘發(fā)的急性腎臟損傷，以及由細菌性脂多糖誘發(fā)的彌散型血管內(nèi)凝血。同樣，細胞壞死的抑制具有廣泛的保護健康的作用，這在中風模型，急性腎臟損傷，以及心臟缺血性灌注中都可觀察到，表明其對于炎癥抑制以及退行性疾病的抑制作用。
2.4 血腦屏障完整性
血腦屏障（BBB）是由多種類型的細胞進行維持，其內(nèi)部包括所謂的神經(jīng)血管單元，包括腦部的微血管內(nèi)皮細胞（BMVECs），外周細胞，星狀細胞，膠質(zhì)細胞，神經(jīng)元，以及細胞外陣列（ECM）。來源于具有穿胞作用的復雜緊密連接的BMVECs是唯一可將血流中的分子穿過毛細血管壁進入CNS或者相反的運輸方向的機制。不僅如此，BMVECs可表達多種廣譜的外排泵，可以主動的阻止很多親脂類的小分子被動地通過血腦屏障擴散并且從腦間質(zhì)液排出代謝廢物以及β-淀粉樣蛋白到血液中。BBB功能喪失與各種神經(jīng)性疾病有關：BBB的功能喪失可由于異常的內(nèi)皮外周細胞以及/或者性狀外周細胞信號轉(zhuǎn)導所引發(fā)，導致局部來源于血液的神經(jīng)毒性蛋白質(zhì)或者鐵離子的聚集同時神經(jīng)退行性相關蛋白質(zhì)是受到遺傳風險因子，環(huán)境和生活方式以及高血壓影響下自我放大系統(tǒng)清除功能下降所引發(fā)的。
2.5 腸屏障系統(tǒng)的完整性
腸屏障系統(tǒng)是由粘膜、上皮層以及內(nèi)皮-腸系膜屏障所構成。粘液是由杯狀細胞產(chǎn)生并構成了大量的抗菌肽和免疫球蛋白A（IgA），由于粘液是首個腸道內(nèi)的屏障系統(tǒng)，所以必須能夠被粘膜病原體突破并感染。腸道上皮組成了另一個由多個完全不同的來源于隱窩處的干細胞細胞類型屏障：腸細胞（用于營養(yǎng)物質(zhì)穿越上皮細胞的運輸），杯狀細胞（用于粘膜保護），潘氏細胞（產(chǎn)生抗菌肽），M細胞（在管腔中對抗原進行取樣），化學感應的Tuft細胞，以及腸內(nèi)分泌細胞。所有這些細胞通過在頂端和基底部小室之間形成選擇性和半通透性屏障緊密連接相連，使得可溶性物質(zhì)的細胞旁轉(zhuǎn)運得以進行。但是另一個屏障，內(nèi)皮-腸系膜屏障（不僅在腸道中，也在其它上皮細胞中發(fā)現(xiàn)）在上皮細胞與聚集在腸道的淋巴樣組織或遍布腸道基底膜的免疫細胞的通訊過程中發(fā)揮重要作用。腸道表面起到覆蓋作用的上皮，可對抗病原體和上皮修復產(chǎn)生不可或缺的因子類物質(zhì)。
總之，消化道微生物群落（“生態(tài)失調(diào)”）失去平衡或者偏離正常狀態(tài)能夠損害腸道屏障的功能（“腸漏”），反之亦然，兩種現(xiàn)象與多種病理學現(xiàn)象的發(fā)生緊密連接，包括腸炎，腹腔疾病，I型糖尿病（其中腸漏可能會激發(fā)免疫介導的β胰島細胞的破壞），以及川崎?。ㄆ渲写傺仔约毎蜃影捉樗豙IL]-1β可導致腸漏，腸漏又反過來加重了心血管的炎癥）。飲食組成對于腸道菌群具有重要影響，直接影響機體生理學狀態(tài)，腸道穩(wěn)態(tài)，以及健康狀況。飲食中缺乏纖維素的腸道菌群可侵蝕結腸的粘膜屏障，因此增強了對于細菌性結腸炎的易感性，也損害了一般性的免疫功能。腸漏綜合癥使得細菌及其產(chǎn)物通過門靜脈循環(huán)到達肝臟并導致局部的損傷，并導致高流行性的非酒精性脂肪肝（NAFLD）或者全身性炎癥和感染。雖然有大量的證據(jù)表明腸漏與人類疾病有關，對于機體各通路的干擾導致此病癥阻止或者減輕了疾病的發(fā)生，這些疾病中沒有哪一種可通過簡單地使腸道功能恢復正常而治愈。但是，修復此屏障對于其它治療性手段起作用可能是不可或缺的。
2.6 呼吸道功能性屏障的作用
呼吸道粘膜由具有纖毛的細胞所組成，產(chǎn)生粘液的細胞，而未分化的基底層細胞將呼吸管腔以及從鼻腔到肺泡的軟組織分隔開，在這些組織中，~1μm厚的肺泡毛細血管屏障由肺泡上皮和肺泡上皮細胞組成，使得氧氣和二氧化碳在空氣和血液之間交換，同時保證了呼吸道表面液體的組成及其正確的高度。急性呼吸窘迫綜合癥主要特征是分泌物增加以及肺泡和肺間質(zhì)液的清除。粘液纖毛結構的損傷，以及局部菌群的改變，都與從遺傳性的囊性纖維化和纖毛運動障礙，到急性肺炎和吸煙引發(fā)的慢性阻塞性肺部疾病等廣泛的疾病發(fā)生有關。
2.7 皮膚完整性
皮膚是身體最大的器官，覆蓋了整個身體的外表面，并在維持機體健康方面發(fā)揮了很多關鍵性作用。皮膚組成了多層次的解剖學屏障保護機體免受微生物病原體，生理或化學損傷，以及過多的水分流失的侵害，同時保證了體溫調(diào)節(jié)機制并且選擇性的吸收特定的紫外線波長的光以合成維生素D。這個高度適應性的器官在知覺觸覺以及免疫防御和增強屏障功能方面維持著多種對健康有益的微生物品種。但是，皮膚中定植的微生物也能夠損害皮膚并導致一系列皮膚病。復雜的分子網(wǎng)絡不同的調(diào)節(jié)和結構性組分的缺陷—包括miRNAs，絲狀蛋白，膠原蛋白，以及蛋白裂解酶類—這些物質(zhì)與導致嚴重皮膚病的皮膚結構的建立和維持有關。除了這些來源于皮膚的疾病外，衰老和大多數(shù)的全身性疾病也能導致表皮形態(tài)和功能的改變。
總之，屏障的完整性是健康的標志（圖2A）。已有多個對促進健康和維持屏障功能廣泛有效的例子，而這些內(nèi)部和外部的屏障滲透性也具有先天的致病性（表1）。
表1 不同層面生物體組織健康的標志：一些病理性偏差的例子
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| | | | 細胞應激和死亡，基因組穩(wěn)定性喪失，炎癥，衰老 |
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| | | 由于生物能或者離子穩(wěn)態(tài)存在缺陷導致細胞解體，核孔形成蛋白激活 | 細胞死亡，細胞內(nèi)容物泄露，在急性和慢性疾病中的炎性反應（肝，心，腦，腎等） |
| 由神經(jīng)血管系統(tǒng)維持的血腦屏障 | 不能排除來自血液的神經(jīng)毒性因子以及不能清除局部產(chǎn)生的神經(jīng)退行性相關蛋白質(zhì) | 急性或慢性神經(jīng)疾病包括腦炎，多發(fā)性硬化癥，和阿爾茲海默癥等 |
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| | 氣體交換下降，粘液纖毛器損傷，分泌性的抗菌物質(zhì)，以及細胞間連接 | 急性呼吸窘迫綜合癥，肺炎，囊性纖維化，慢性阻塞性肺病 |
| | | 水腫，炎癥，彌散型血管內(nèi)凝血，動脈血管硬化 |
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| | | | 病理性蛋白質(zhì)比如阿爾茲海默癥，帕金森癥，或者亨廷頓舞蹈癥，肌肉萎縮以及額顳部癡呆 |
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| | 在細胞器生物學發(fā)生和應激反應之間協(xié)調(diào)性的喪失 | 細胞死亡，肌肉疾病，神經(jīng)性疾病，代謝綜合癥 |
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| | | 單元損傷（小腸微絨毛和隱窩，肝小葉，胰腺腺泡，甲狀腺腺泡，腎單元等等） |
| 局部和全身神經(jīng)內(nèi)分泌回路所有器官的參與 | 各種器官（神經(jīng)）內(nèi)分泌和代謝之間協(xié)調(diào)性喪失 | 食欲失調(diào)，植物神經(jīng)回路，以及全身代謝 |
| | 腸道菌落代謝損害性轉(zhuǎn)移，引發(fā)炎癥和影響對癌癥的免疫防御 | |
| | | | 壓力反應失調(diào)，內(nèi)分泌病，高血壓 |
| | 線粒體數(shù)量，形態(tài)，活性，對組織缺氧和氧化應激反應損壞 | 由線粒體節(jié)律擾動導致的代謝性，心血管和神經(jīng)退行性疾病 |
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| | | 可遺傳的睡眠失調(diào)（家族性高級睡眠周期紊亂，家族性睡眠周期失調(diào)） |
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| 內(nèi)分泌信號轉(zhuǎn)導，響應明暗周期，飲食和運動 | | |
| | 免疫響應的缺失或過度激活，喪失免疫和炎癥反應的平衡，生態(tài)失調(diào) | |
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| 大腦介導的對于壓力反應的調(diào)節(jié) | | |
| | 喪失在器官系統(tǒng)中對壓力的獲得性免疫反應 | |
| 由HPA軸和全身神經(jīng)系統(tǒng)介導的彈性 | | |
| | 生態(tài)失調(diào)，對于應激因子的免疫響應損傷 | 免疫抑制，代謝疾病，神經(jīng)-健康疾病，加速衰老 |
| | | 引發(fā)對毒素和其它應激因子預調(diào)節(jié)保護性響應的失敗 | |
| | | 衰老以及衰老相關的疾病，喪失心臟針對心肌損傷的預調(diào)節(jié)效應 |
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| | 神經(jīng)毒性，神經(jīng)損傷，細胞死亡 | |
| 本能的調(diào)節(jié)器官系統(tǒng) | 喪失對器官系統(tǒng)運轉(zhuǎn)的本能反應 | 器官系統(tǒng)損傷主要影響神經(jīng)，心血管，呼吸，或者胃腸道系統(tǒng) |
| 由代謝，神經(jīng)內(nèi)分泌，和免疫通路引發(fā)的毒物興奮效應 | 在全身水平上適當預調(diào)節(jié)的喪失 | 心臟代謝，神經(jīng)退行性，激素性，以及免疫缺陷 |
| 本能性的調(diào)節(jié)微生物菌落和免疫響應 | | |
| | | 基因組/表觀基因組損傷，喪失蛋白質(zhì)平衡，修復缺陷 | 功能喪失細胞和突變細胞的聚集，癌癥，神經(jīng)退行性病變 |
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| | 衰老相關的疾病，大分子退行性疾病，心肌損傷，帕金森病 | 用于各種疾病治療的重編程和分化的或者轉(zhuǎn)分化細胞具有前景 |
| | | 神經(jīng)退行性疾病，皮膚，心血管，以及視網(wǎng)膜疾病 |
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| | 生態(tài)失調(diào)，內(nèi)分泌，神經(jīng)，心臟代謝，和免疫改變 | |
DDR，DNA損傷反應；ELDR，內(nèi)源溶酶體損傷反應；HPA，下丘腦-垂體-腎上腺軸；ROS，活性氧；UPR，非折疊的蛋白質(zhì)響應。
3. 標志2：局部擾動的損害
人體內(nèi)的微生物持續(xù)的受到惰性的或者表現(xiàn)出的一些局部擾動的影響，這些擾動來源于內(nèi)在的在細胞不完全和不對稱分裂過程中的一些“突發(fā)事件”，這些事件是由于DNA修復的失敗，喪失（表觀）遺傳的細胞標志，以及功能異常的細胞器或蛋白質(zhì)的聚集而導致的。不僅如此，外部的一些物質(zhì)包括入侵的病原體，機械和化學物質(zhì)通?？蓪е戮植繑_動并造成屏障損傷的生理學創(chuàng)傷。在所有這些情況中，為了維持健康狀態(tài)，有必要對擾動進行定義，避免其擴散到全身水平并導致功能性單元永久性的喪失以及超越微生物修復損傷的能力。這種情況將導致疾病以及最終由于全身性炎癥而導致的死亡，未受控制的感染或者惡性疾病的發(fā)生（圖2B）。
3.1 屏障治愈
在細胞內(nèi)，損傷的核膜能夠進行自身修復。很可能BANF1內(nèi)的突變和LaminA內(nèi)的一些突變，分別導致了Néstor-Guillermo和Hutchinson-Gilford早熟癥，損害了此過程，并解釋了這兩種癥狀影響受到機械性應激器官的大多數(shù)的原因。有限的溶酶體損傷和局灶性質(zhì)膜的通透性通過包含轉(zhuǎn)運所需的核內(nèi)體分類復合物（ESCRT）進行修復。因此，ESCRT-III復合物能夠在視網(wǎng)膜的移植過程中通過程序性壞死（與質(zhì)膜通透性相關）防止細胞過度壞死。在組織層面，腸內(nèi)或呼吸道內(nèi)的單層上皮細胞可通過臨近的上皮細胞激活間隔的閉合，而從皮膚上層移除角質(zhì)細胞，伴隨細胞內(nèi)殺菌液的分泌，可激發(fā)基底層細胞細胞快速的代償性增殖。在超細胞單元水平，局部的損傷比如切割，凍傷，或者導致傷口快速愈合響應的燒傷都是針對彌補損傷而設計的，以激活一系列包括快速募集嗜中性細胞和巨噬細胞的局部炎癥反應，毛細血管生成，以及上皮細胞和成纖維細胞代償性增殖的過程。傷口愈合能力的下降，由于其在衰老個體中發(fā)生，可增加對于慢性和全身性并發(fā)癥的易感性。過度的傷口愈合能夠?qū)е峦ㄟ^包括局部生長因子β的過度產(chǎn)生過程導致纖維化和瘢痕的產(chǎn)生。
3.2 外來物質(zhì)的劃界
外來物質(zhì)包括異常入侵皮膚或者粘膜屏障的病原體可導致多種反應，這些反應將它們與周圍組織分離開來并限制了它們的發(fā)展，特別是假如這些物質(zhì)不能被吞噬作用所消除的情況下。其中一個最快速的機制與胞外陷阱有關，在此機制中嗜中性細胞和其他免疫細胞可通過分泌DNA和抗菌蛋白質(zhì)制造細胞外網(wǎng)狀結構，這種現(xiàn)象對于控制局部入侵的病原體有用，但是當在全身水平時可能會引發(fā)病理學反應。局部的血管收縮和血栓形成不僅對于止血有用，同時也幫助預防入侵病原體的擴散和毒素的擴散。包裹過程是一個較慢的過程，在這個過程中外部的物質(zhì)被成纖維細胞和膠原蛋白包圍并通過制造外來物質(zhì)的反應將其從健康組織中分離。這種現(xiàn)象發(fā)生在一些碎片物質(zhì)和入侵的寄生蟲當中，但也發(fā)生在腫瘤的抑制過程中。如果導致肉芽腫形成的過程并不具有局部的限制性，全身性的肉芽腫炎癥可能在感染性疾病，結節(jié)病，Crohn’s病，以及風濕性關節(jié)炎中發(fā)生，暗示一種不良適應的炎癥反應。
3.3 自身限制性炎癥
在生理學中，炎癥是在空間上和受到多種機制短期限制?？臻g限制通過局部炎癥介導因子的作用來保證，因此避免了僅次于導致發(fā)燒的典型的細胞風暴以及影響與后續(xù)疾病作用下各種資源的重新定位過程中全身回路的反應。例如，當成熟的IL-1β蛋白水解所需的各種組分和各種炎性體的調(diào)節(jié)因子被突變并且對于激活表現(xiàn)出非正常的敏感（或者對失活表現(xiàn)出不敏感），全身性炎癥導致的反復發(fā)燒可導致局部性，非全身性的炎癥反應。短期抑制或者治愈炎癥可通過去除根本性的誘因以及各種在局部或全身（例如，糖皮質(zhì)激素）發(fā)揮作用的負調(diào)節(jié)環(huán)路（由炎性細胞和因子的消退或者由抗炎性因子的產(chǎn)生而引發(fā)）而得到輔助（例如，去除病原體或者傷口愈合）。炎癥的治療需要避免最終導致永久性器官功能喪失的組織損傷和纖維化，正如通過皮膚上的瘢痕，肺氣腫，以及肺纖維化，肝硬化，腎小球硬化，或者腦膠質(zhì)增生。慢性的，感染性的（例如：在瘧疾或者肺結核）或者肺感染性的（例如：通風中的尿結晶）全身性炎癥可通過去除病原物質(zhì)引發(fā)，這種類型的炎癥是高度傳播性的，并且與衰老有關（“炎性衰老”）。抗炎性藥物包括阿司匹林和促炎性細胞因子抑制劑被用于慢性炎癥的治療并且具有相對廣泛的促進健康的效果，正如IL-1β抑制作用可提高動脈硬化并預防心臟病，也降低了臨床試驗中肺癌的發(fā)生率。
3.4 先天性和獲得性免疫響應
最初的先天性免疫反應發(fā)生在細胞水平，使得細胞通過激活“整合應激反應”（ISR）降低mRNA對于關鍵蛋白的翻譯，通過一系列應激響應激酶存在于真核細胞起始因子α（eIF2α）的磷酸化過程中，并且通過其自噬機制檢測，分離，破壞細胞內(nèi)病原體。由感染的細胞分泌的IFN以旁分泌模式通過激活IFN-響應基因的介導和刺激ISR作用于臨近細胞。先天性免疫的效應因子通過微生物相關的分子模式（MAMPs）快速被激活，這些效應因子是由不同的病毒、細菌、真菌和寄生蟲所產(chǎn)生的。在組織損傷的位點，這類先天性效應因子也被危險相關的分子模式（DAMPs）所激發(fā)，這些蛋白質(zhì)通常隱藏在細胞內(nèi)部的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物和高豐度蛋白質(zhì)，然后這些蛋白質(zhì)會暴露在細胞表面或突出于細胞。有趣的是，DAMP和MAMPs作用于大多由髓樣細胞表達的以佐劑方式起作用的一套重疊的抗原識別受體（PRRs），導致臨近的三級淋巴樣器官的形成或輔助針對包括淋巴結在內(nèi)的二級淋巴樣器官抗原性物質(zhì)的運輸。這種淋巴樣器官為通過T、B淋巴細胞引發(fā)免疫響應提供適當?shù)沫h(huán)境。在理想環(huán)境下，這些反應如此之快以至于抗原在擴散到全身之前就被中和了，這種反應會在當存在能夠抵抗抗原相關的微生物并產(chǎn)生免疫記憶時發(fā)生?？焖俨⒂行У脑黾佑行У拿庖唔憫。怯捎诟腥拘钥乖哂械牟≡曰蛘呤怯捎谶z傳或獲得性免疫缺陷，可導致全身性的或潛在的致命的感染。不僅如此，在局部進行炎性免疫反應失敗可導致全身性的自身免疫性或自身炎性疾病。
3.5 抗癌癥的免疫防御
由遺傳性或表觀遺傳性改變導致的細胞癌變僅當免疫防御失敗時會導致癌癥。根據(jù)“3E”假設，新生的癌細胞通常被免疫效應因子所清除，在增殖和免疫清除之間建立平衡狀態(tài)，最終逃過免疫防御系統(tǒng)到達局部滲透性組織中并向遠處轉(zhuǎn)移。很多通過微生物抗原導致的感染可能也適用于依賴于IFN的抗腫瘤免疫響應，DAMPs可傳遞佐劑信號，以及表達腫瘤相關的抗原，這些抗原不同于正常狀態(tài)但是可與微生物抗原進行交叉反應。這些免疫機制當它們引發(fā)細胞毒性T細胞響應時可被成功的破壞，通常發(fā)生在腫瘤內(nèi)三級淋巴樣結構中。相反，與傷口愈合相似的破壞性響應以及纖維化包裹適應性較差，因為它們可協(xié)助癌癥細胞的增殖并阻止T淋巴細胞到達淋巴結。癌癥細胞在惡性腫瘤微環(huán)境下經(jīng)歷了遺傳和表觀遺傳的選擇過程，以主動地抑制抗癌癥的免疫響應或者，相反的，移除佐劑信號（DAMPs）并“隱藏”癌癥相關抗原。由于這種原因，即使在最初階段，抗癌免疫治療通常在其處于深入治療階段時失敗；相反，預防性的刺激免疫防御機制可能能夠減少癌癥的發(fā)生。
3.6 細胞衰老及其清除
遺傳性有毒物質(zhì)，炎性因子，以及代謝信號會以細胞周期的終止以及與衰老相關的分泌性表型（SASP）誘導細胞衰老，這種表型可能會激活免疫效應因子并引發(fā)炎癥，并因此導致細胞衰老的擴散。雖然衰老的細胞在局部損傷發(fā)生后形成，可能對刺激傷口愈合以及腫瘤抑制方面具有作用，這些因子在組織中聚集并在全身水平驅(qū)動器官失能和衰老，同時以影響細胞增殖的方式促使細胞進入衰老，與通過巨噬細胞清除衰老細胞是同時發(fā)生的。
3.7 其他擾動的損傷
各種神經(jīng)毒性蛋白以朊蛋白的形式發(fā)揮作用（蛋白質(zhì)感染顆粒）并且將其錯誤折疊的蛋白質(zhì)三維結構進行傳遞以迫使鄰近的蛋白分子發(fā)生形態(tài)上的改變。在規(guī)定區(qū)域內(nèi)包含這些蛋白質(zhì)失敗就會引發(fā)疾病，癲癇和心律不齊是另一種擾動破壞性疾病的例子，在這兩種疾病中，空間上或者臨時不受控制的局部電生理病理性擾動的擴散，需要治療性的進行測量，包括對焦點的去除或者抑制興奮性電路。值得注意的是，遺傳可導致神經(jīng)系統(tǒng)興奮性減弱，能夠增加線蟲和小鼠的壽命，但是目前為止，對于這些發(fā)現(xiàn)還很難完全理解。
總之，有很多生理或者化學損傷以及炎癥的機制；清除病原體，初生的癌癥以及衰老細胞；或者破壞其擾動都使得損害得以發(fā)生。不能夠有效的分離這些損傷，從空間上限制這些損傷，以及長時間的治療，都會導致全身性疾?。ū?）。矛盾的是，不能有效的破壞這些反應也可引發(fā)疾病，意味著過度的傷口愈合或外來物質(zhì)反應，以及持續(xù)侵入性的局部炎癥和免疫反應，卻不會影響健康（圖 2B）。促進傷口愈合，限制炎癥，增強抵抗感染性物質(zhì)的免疫反應，提高免疫防御，以及預防衰老的擴散，對于健康具有廣泛而積極的影響。
4. 標志3：循環(huán)和周轉(zhuǎn)
即使在屏障功能完好以及協(xié)同約束機制的環(huán)境下，每一種組成微生物的亞細胞的，細胞的以及超細胞單元都經(jīng)歷了由內(nèi)源性損傷或者由于外源性的應激（導致?lián)p壞的加速）而造成的改變（如蛋白質(zhì)，脂類以及核酸的氧化，或者大分子天然的變性和降解并喪失其天然的形態(tài)）。為了避免變性，多數(shù)細胞組分以及大多數(shù)類型的細胞必須持續(xù)的循環(huán)，意味著它們必須經(jīng)歷主動的毀滅過程以及無錯誤的更新過程（圖3）。
4.1 細胞死亡，移除以及更新
可脫落的皮膚表面的角質(zhì)層細胞在它們在基底層被增殖細胞所替代并向上運動的過程中會經(jīng)歷終末分化和角質(zhì)化的過程。在粘膜表面的細胞經(jīng)歷了活細胞分層或者凋亡介導的突起，在這個過程中相鄰的細胞采用肌動-肌球蛋白細胞骨架產(chǎn)生一個伸縮環(huán)，該環(huán)在凋亡細胞被排出管腔時閉合。當它們死亡時，包括在內(nèi)部器官中的細胞必須被細胞吞噬作用所清除，該過程被稱為胞葬作用。對于此，死亡的細胞必須釋放可溶解的“我在這里”信號以輔助其被識別和被吞噬細胞吞噬，同時它們也會釋放抗炎癥信號以避免不需要的過度反應。破壞性的清除導致死細胞的聚集，釋放其內(nèi)容物到組織中，并發(fā)生自身免疫反應。壞死細胞表面會下調(diào)“吞噬我”的信號并上調(diào)“不要吃掉我”的信號（比如CD47）以逃過胞吞作用（噬菌作用過程中的程序性死亡）。由于此，中和“不要吃掉我”抗體的信號可能對于抗癌癥藥物的臨床作用是有效的。另外，CD47在產(chǎn)熱過程中上調(diào)，其表達的阻塞能夠預防小鼠的動脈硬化，闡釋了另一個胞葬作用中促健康效應的例子。
細胞周轉(zhuǎn)過程中的挑戰(zhàn)在于平衡狀態(tài)下細胞消亡、清除、和增殖過程中的配對過程（圖3）。對于死亡細胞的更新，干細胞池必須維持其大小和基因組的完整性，以及其表觀遺傳的特征，上述三個特征在衰老的細胞中會逐漸消失。不同的細胞克隆彼此間的競爭對于維持組織穩(wěn)態(tài)以及在癌癥中是很重要的。
有兩種一般性的治療策略可提高細胞的周轉(zhuǎn)。第一種情況，分化的，體細胞被重編程變?yōu)槎嗄軤顟B(tài)，例如通過瞬時和周期性表達Yamanaka轉(zhuǎn)錄因子（Oct4，Sox2，Klf4，以及c-Myc）。這降低了衰老表現(xiàn)并提高了小鼠對毒素誘導的I型糖尿病或肌肉損傷的抗性。第二種情況，凋亡細胞易于被衰老細胞所誘導，衰老細胞聚集在衰老的組織中，需要被年輕的，來源于代償性增殖的功能性細胞所取代。這種“修改式”治療方式可通過在控制可誘導的啟動子并表達“自殺基因”而實現(xiàn)（比如P16Ink14），并造成小鼠中衰老表現(xiàn)的減少。不僅如此，克服了衰老細胞本身所具有的抗凋亡能力的“修改式藥物”（比如BCL2拮抗物navitoclax）可抵消小鼠的衰老，同時也可預防由高脂日糧誘發(fā)的糖尿病。其它修改式制劑（比如Dasatinib加Quercetin）在動脈硬化，心臟損傷，神經(jīng)退行性疾病，脂肪肝，以及II型糖尿病的小鼠模型和人類自發(fā)性肺纖維化中具有廣泛的促健康效果。
圖3 細胞和組織的循環(huán)和周轉(zhuǎn)機制
機體不同組分之間恰當?shù)难h(huán)和周轉(zhuǎn)對于維持健康是必要的。細胞的周轉(zhuǎn)包括細胞死亡/胞葬/更新三個步驟的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，這些步驟可被治療性目的所激發(fā)。另外，細胞質(zhì)的周轉(zhuǎn)，大多數(shù)情況下通過自噬作用，以及其他周轉(zhuǎn)機制包括伴侶蛋白分子和蛋白質(zhì)水解系統(tǒng)，對于維持和促進健康是必要的。Mitoch.，線粒體；Prot.，蛋白質(zhì)；Resp.，反應。
4.2 自噬
在增殖的細胞中，每一個細胞分裂周期都會通過兩個因素導致胞質(zhì)的稀釋，并輔助其更新。因此，特別是在未分裂或者慢速增殖的細胞中，胞質(zhì)必須經(jīng)歷由不同機制控制下的周轉(zhuǎn)過程，包括自噬，這個過程中大的蛋白質(zhì)分子聚集，完整的細胞器被具有膜結構的囊泡隔開，隨后與溶酶體融合通過低pH狀態(tài)下的水解作用消化細胞內(nèi)容物（圖3）。自噬作用可在一般模式下發(fā)生，特別是當其在響應饑餓過程中被誘發(fā)，并伴隨細胞感受器的激活或者營養(yǎng)性激素分泌的降低，但是該過程也可以以選擇模式發(fā)生以消除被標記的物質(zhì)，例如泛素化過程以及/或結合特定的自噬受體。
自噬過程在較低水平的基準線上進行，其敲除特定的自噬基因（ATGs）而造成的破壞導致了包涵體（由錯誤折疊蛋白的聚集而構成）和降解的細胞器的聚集，而線粒體則由于氧化磷酸化效率的下降和過度產(chǎn)生ROS而導致細胞自噬。因此，自噬的遺傳學抑制驅(qū)動了大多數(shù)類型細胞的失能和死亡，其中ATG基因被消除。在小鼠中誘導性的敲除Atg7基因后，所有被檢測的器官都發(fā)生了降解性的改變，試驗鼠則由于廣泛的神經(jīng)退行性疾病在2-3個月內(nèi)死亡。在還原這種過早的衰老表型后，試驗鼠表現(xiàn)出癌癥發(fā)生率的上升，支持了自噬作用具有腫瘤抑制效應的觀點。有多種最大程度上逃脫自噬機制的人類遺傳缺陷以及一些調(diào)節(jié)因子和自噬受體，可導致癌癥通路以及器官特異性疾病通路的缺陷（通常神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾?。蛘叨嗥鞴倬C合癥（通常共享一些炎癥組分）。不僅如此，肥胖（伴隨營養(yǎng)和營養(yǎng)性激素攝入過多）可能加速衰老以及早熟相關的疾病，至少部分由于自噬效應的抑制。
自噬作用被視為最重要的細胞質(zhì)循環(huán)機制，解釋了為什么通過一些遺傳操作，能量限制，加速細胞周期，含酮飲食，胰島素/IGF1信號轉(zhuǎn)導的抑制，或者對營養(yǎng)感受器的藥學操作（例如，雷帕霉素或者精脒）可直接刺激自噬作用并可延長模式動物的生命周期，由于時間依賴的藥學自噬作用的增強而導致的主要疾病包括遺傳性線粒體病，代謝綜合癥，動脈硬化，肝硬化，高血壓引發(fā)的心臟代償功能喪失，以及多種神經(jīng)退行性疾病都具有廣泛的療效。事實上，自噬作用可保護細胞免于早熟性死亡，降低炎癥，并且提高抗癌癥的免疫防御作用，通過線粒體損傷造成的自噬性隔離而進行的細胞自我保護，有毒且錯誤折疊蛋白的移除，以及包括RIP3在內(nèi)的促壞死蛋白的解體而實現(xiàn)。炎癥的消除是由于自噬作用阻止了DNA從破損線粒體、分隔的微細胞核中釋放，降低了炎癥小體組分的豐度，并且反作用于cGAS/STING通路。免疫防御由于對免疫性的癌細胞死亡，以及T細胞更新的提高而增強，阻止了腫瘤滲透的T淋巴細胞的耗盡。
線粒體自噬，是一種線粒體特異性的自噬，在特定的自噬通路中顯得非常突出，這是由于線粒體自噬的遺傳缺陷與神經(jīng)退行性疾病有關，比如帕金森病。另外，線粒體自噬通過NAD 前體的激活在血管老化和心肌擴張的嚙齒類動物中具有廣泛的促健康效應，同時降低了衰老相關的炎性細胞因子的升高。
4.3 其它影響蛋白質(zhì)的循環(huán)機制
細胞內(nèi)錯誤折疊或由于轉(zhuǎn)錄后修飾喪失其功能的蛋白質(zhì)可被依賴其結構和亞細胞定位的其他機制所破壞。幾個衰老相關的神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茲海默癥，帕金森癥或者亨廷頓舞蹈癥，肌萎縮后硬化癥，以及額顳部癡呆癥都是“蛋白質(zhì)疾病”，特點是異常折疊和加工的蛋白質(zhì)（比如淀粉樣蛋白質(zhì)β，α-突觸核蛋白，突變的亨廷素，tau以及TDP-43）的聚集。這些蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)包括多種機制：在神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中，清除神經(jīng)毒性蛋白主要通過泛素-蛋白酶系統(tǒng)（UPS）或通過自噬作用而進行，但是這類蛋白質(zhì)也可以由外泌體通過包含自噬機制的過程釋放到細胞外空間中；來自腸道和腦脊液的淋巴系統(tǒng)和BBB突出的神經(jīng)毒性蛋白，這些蛋白也能夠被微膠質(zhì)細胞和星狀細胞的吞噬作用或蛋白酶水解作用而降解（圖3）。所有這些機制的破壞都是與衰老相關的神經(jīng)退行性疾病的病理學相關聯(lián)的，而這些機制的的恢復則可作為一種可能的治療策略進行研究。
總之，有機體不同組分的平衡周轉(zhuǎn)對于維持健康狀態(tài)是需要的（圖3，表1）。人工模擬的循環(huán)過程通過延長生物學時間，降低熵值發(fā)揮作用，因此可延遲衰老和年齡相關的疾病。
每一種分子，分子復合物，或者細胞器都能夠參與到幾種功能性通路中。例如，代謝產(chǎn)物傳遞了超越其在合成代謝或分解代謝反應意義的信息。細胞內(nèi)代謝物可作為一種第二信使，正如在AMP中所體現(xiàn)出來的，作為一種能量感受器的AMP依賴的激酶被激活，或者乙酰輔酶A，可影響代謝酶類以及自噬相關蛋白和組蛋白的乙酰化。作為之前假設的一個鮮明的對比（如一個基因-一個蛋白-一種功能的假設），每種蛋白具有多種功能，因此，酶類通常受到其它因子而非其底物和其產(chǎn)物調(diào)節(jié)；離子通道像囊性纖維化跨膜受體（CFTR）可能具有影響蛋白水解的骨架功能；模式識別受體可從病原體和宿主本身發(fā)出的危險信號中捕獲信息，下面是幾個例子：細胞內(nèi)蛋白經(jīng)歷了多個轉(zhuǎn)錄后修飾，如同一種組合編碼模式，影響其亞細胞定位，穩(wěn)定性，活性以及生理學互作，通過這種方式將它們與多個調(diào)節(jié)系統(tǒng)相連接；基因的轉(zhuǎn)錄受到表觀基因修飾和轉(zhuǎn)錄因子復雜相互作用的影響，其中的每一種都受到轉(zhuǎn)錄后修飾的影響，并且通常是受到變構修飾物的影響；編碼和非編碼RNAs彼此間相互影響其穩(wěn)定性，并制造了一個可以抑制隨機性震蕩的網(wǎng)絡結構并提高生物學過程的穩(wěn)健性；中心細胞器被微解剖結構（MAMs）相互連接，并連接內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體外膜，共同協(xié)調(diào)質(zhì)膜轉(zhuǎn)運刺激呼吸作用的Ca2 信號或打開PTP。所有這些特征使得細胞能夠處理震蕩和其內(nèi)外充滿壓力的應激狀態(tài)。
一個健康有機體的維持包括了不同回路之間成功的串聯(lián)（從細胞到組織器官和器官系統(tǒng)），其節(jié)律性震蕩的同步性（晝夜節(jié)律，超晝夜節(jié)律，或者次晝夜節(jié)律）由中心和外周生物鐘所決定，同時來自亞細胞空間（分子和細胞器）的穩(wěn)態(tài)的整合，成為宏微生物組水平（人體微生物菌落間的“對話”）。細胞內(nèi)應激可被傳遞到細胞外空間以輔助全身的適應性反應。在細胞死亡的極端條件下，細胞改變其表面的特性并釋放一系列不同的DAMPs。這些細胞表面的改變以及DAMPs依賴死亡前應激途徑和細胞死亡模式，可產(chǎn)生出一種組合編碼以確定細胞殘骸的歸宿，并通過相應類型的吞噬細胞進行胞吞作用，導致相應后果（炎癥或其抑制，免疫力，或耐受力）。亞致死脅迫也可進行傳遞。DNA損傷通常誘發(fā)IFN的產(chǎn)生，但也輔助通過T和NK細胞進行識別，并通過MHC I類分子和NK-激活配體進行上調(diào)；同樣，線粒體應激和ER應激依賴于外部世界，例如，肌肉的線粒體應激導致了GDF15的分泌和成纖維細胞生長因子21（FGF21）進入全身循環(huán)，這個過程可調(diào)整脂肪細胞的攝入行為以及脂肪代謝過程。饑餓誘發(fā)的自噬導致了乙酰輔酶A結合蛋白（ACBP）釋放進入細胞內(nèi)，并通過激活反饋機制抑制自噬作用和刺激食欲以增加營養(yǎng)的攝入。特化的細胞在我們的感覺器官中起作用（如視網(wǎng)膜中的光感受細胞或者內(nèi)耳的毛細胞），可接收特定的信號輸入（如光和聲音）。但是，即使是那些非特化的細胞也必須持續(xù)的從外界整合信息。這些信息可能是物理的，比如溫度，剪切力，動脈血管壓力和變性，或者化學性的，比如pH的改變，二氧化碳或者氧分壓，滲透壓，以及作用于營養(yǎng)轉(zhuǎn)運物質(zhì)和特定受體的細胞外代謝物。另外，細胞可通過直接連接接收細胞-到-細胞接觸依賴的信號輸入包括細胞間隙連接和微孔道，以及以各種類型的氨基酸，多肽，蛋白質(zhì)，花生酸，以及固醇形式輸入的神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)。很多介導因子的半衰期，以及結合蛋白的存在限制了其生物學可利用性，產(chǎn)生的局部梯度保證了局部和旁分泌而非全身性，內(nèi)分泌效應。另外，很多細胞的植物性神經(jīng)系統(tǒng)突觸末端連接，保證了在確定的空間模式上接收指令。器官由薄壁組織（特化的）和連接性或支持性（非特化的）細胞類型組成。巨噬細胞和成纖維細胞，兩種細胞類型在大多數(shù)人類組織中被發(fā)現(xiàn)，參與了細胞到細胞直接的接觸和生長因子的交換以建立穩(wěn)健的回路，包括了環(huán)境擾動中增加彈性的回饋機制。可能這些依賴于接觸和基于細胞的回路也輔助了器官最小單位的功能性組織，其特點是并列的非實質(zhì)性細胞和實質(zhì)性細胞組成，后者通常來自于一般的干細胞群體。每種這些功能單元都作為一個微生態(tài)系統(tǒng)工作，持續(xù)的適應不斷改變的外在環(huán)境。激素，細胞因子，生長因子，警報素，以及免疫球蛋白連接了全身各處器官的。大多數(shù)細胞類型能夠以相同的方式分泌多種細胞因子和神經(jīng)內(nèi)分泌因子，因為它們表面裝配了幾十乃至幾百個不同的受體用于這種細胞外介導，意味著對內(nèi)分泌器官相對非內(nèi)分泌器官和細胞類型傳統(tǒng)上的分割已經(jīng)失去了其界限。另外，大多數(shù)細胞類型可表達神經(jīng)遞質(zhì)受體，意味著它們能夠響應來自于植物神經(jīng)系統(tǒng)的信號輸入，并參與多種的神經(jīng)內(nèi)分泌回路和應激反應，與胃相同，大小腸，肝臟，或骨骼肌也具有調(diào)節(jié)食欲，行為，以及全身代謝的內(nèi)分泌功能。結腸能夠產(chǎn)生皮質(zhì)類固醇或者髓樣細胞可產(chǎn)生兒茶酚胺，表明存在大量未探明的多種器官作用與局部或者全身應激的激素響應的回路。多細胞生物是由宿主和細菌、真菌、噬菌體、病毒以及定植其中的寄生蟲共同組成的宏微生物組。腸道微生物影響了營養(yǎng)素的消化和吸收，局部的維生素的合成，消化道蠕動，病原體的清除，外來生物體的清除，炎癥，以及結腸癌的發(fā)生。另外，通過與神經(jīng)內(nèi)分泌回路互作，宏微生物組可產(chǎn)生遠距離效應，通過確定炎癥和免疫系統(tǒng)的張力，或者通過對整個免疫系統(tǒng)的塑造以預防炎癥、自身免疫、過敏以及腫瘤的發(fā)生。主要的一些疾病包括肥胖癥，心臟代謝異常，癌癥，以及精神病癥狀都與腸道菌群的組成改變有關；相反的，通過遺傳操作控制的小鼠生命周期和健康周期可加速衰老的發(fā)展，這種現(xiàn)象可通過糞菌移植（FMT）拓展到年輕的健康小鼠中，解釋了微生物菌群既是一種疾病的來源，也是一種健康的來源。總之，不可計數(shù)的通信系統(tǒng)整合不同的從亞細胞結構到器官系統(tǒng)以及機體-微生物群落的串聯(lián)等不同的部分（圖4）。整合通過大多數(shù)這類元素在幾個層面上進行交流進行輔助，同時發(fā)揮不同的作用。由此，可簡化為線性通路的思維圖（元素1—元素2—元素3，等等）應該被多維度的網(wǎng)狀通路所代替，這種網(wǎng)狀通路中各元素以各種相互交織的回路進行整合。每一種亞細胞的，細胞的以及超細胞的模塊的多功能性在成功的整合節(jié)律性振動、各回路穩(wěn)定、催眠應激響應、以及通路修復（見標志5-8）中達到頂峰，增加了系統(tǒng)的穩(wěn)健性。健康依賴于多條回路永久性的成功整合。該觀點的反對意見是沒有“局部”的疾病，意味著，例如，精神狀態(tài)通常與機體擾動（反之亦然）有關，任何形式的疾病都將改變菌群（反之亦然）。事實上，有足夠的證據(jù)說明通常的精神類疾病比如難以治愈的抑郁癥以及精神分裂癥與代謝綜合癥有關，并因此與較高的死亡風險有關。另外，精神或代謝性疾病，以及癌癥，與腸道內(nèi)菌群改變有關。回路的整合可由于包括必要元素在內(nèi)的多種擾動而喪失（例如：由于遺傳缺陷，喪失特定的感官，神經(jīng)或內(nèi)分泌細胞類型，或者生態(tài)失調(diào)的發(fā)展），通訊系統(tǒng)的缺陷（例如：由于神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)或者去神經(jīng)支配），或者對機體健康無損害作用的信號傳導系統(tǒng)的飽和（例如：由于代謝產(chǎn)物諸如糖尿病中的葡萄糖或者炎癥反應過程中的細胞因子風暴）。除了決定不可逆的健康損失的極限點，這些回路的修復是不可能的，正如衰老相關的肌肉減少癥，癌癥相關的萎靡不振，感染性休克，或者致命的氣管衰竭。因此，重建整合回路是一項困難的任務，需要相當復雜的恰當時機的干預，例如通過酶類和激素替代療法，全身性的綜合過多的細胞因子，器官和干細胞移植，或FMT。精確的順序，瞬時的控制，分子和細胞事件時機性本身（例如：在胚胎發(fā)育或再生過程中）對于生命是必要的。另外，超節(jié)律，節(jié)律以及次節(jié)律振動提供了節(jié)律性到生理學功能并有助于維持生物體的穩(wěn)態(tài)。超節(jié)律（周期性短于24小時）的典型例子是關鍵性器官的功能（例如：大腦的電活性，心率，呼吸，和蠕動），~90分鐘的脈沖性分泌皮質(zhì)醇和ACTH是應激響應的一部分，~5小時的癌癥抑制因子TP53在DNA損傷后的振動模式，或者細胞周期及其典型的一系列的階段和檢查點；次節(jié)律（超過1天的周期）通過月經(jīng)周期或者生物參數(shù)的季節(jié)性變化而體現(xiàn)。但是，研究最充分的節(jié)律振動是進化保守的生物鐘。周期同步系統(tǒng)的核心組成成分是主時鐘，由下丘腦超視交叉神經(jīng)核（SCN）處的~20000個神經(jīng)元組成。SCN可通過光感受的視網(wǎng)膜細胞接收環(huán)境中的明暗信號，并將時鐘的節(jié)律傳遞到存在于體內(nèi)每個細胞中的外周時鐘內(nèi)，通過自主神經(jīng)支配以及通過全身性調(diào)節(jié)信號比如內(nèi)分泌信號，體溫，以及食物的攝入來傳遞。最近采用組織特定突變小鼠的研究工作修改了此周期性時鐘的等級模型，用外周時鐘的網(wǎng)絡工作模式代替。驅(qū)動這些周期性振動的分子機制依賴于復雜的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋回路，這種回路的相互作用可誘導時鐘控制基因的節(jié)律性表達并導致后續(xù)在細胞蛋白質(zhì)組中的振動。主要的周期性反饋回路由一系列核心時鐘元件組成比如轉(zhuǎn)錄因子BMAL1和CLOCK，這兩種轉(zhuǎn)錄因子可反式激活編碼細胞色素（CRY1和CRY2）的基因，同時轉(zhuǎn)錄抑制因子PER1和PER3，可以抑制BMAL1和CLOCK的表達。核心時鐘基因的突變擾亂了時鐘節(jié)律并導致遺傳性的睡眠失調(diào)。多于半數(shù)的人類基因在其表達模式方面可表現(xiàn)出周期性振動。受到周期性轉(zhuǎn)錄的改變影響的主要穩(wěn)態(tài)機制集中于干細胞調(diào)節(jié)，線粒體功能，免疫響應以及線粒體控制。通過干細胞功能的效應，周期性時鐘影響了各種過程，比如造血細胞遷移，骨骼重塑，脂肪生產(chǎn)，毛發(fā)周期，生肌過程，以及神經(jīng)元生成。干細胞內(nèi)的周期性時鐘有助于降低日間由紫外線造成的DNA的損傷，這是通過在夜間在細胞周期的S期給予優(yōu)先，當降低了基因組損傷的可能性。干細胞中的周期性振動的鑒別可能為其生物學作用提供了新的觀點，但是也能夠優(yōu)化干細胞的治療方法。相應的，造血干細胞移植通過選擇恰當?shù)奶崛r機及其后續(xù)輸入病人的時機會更加有效。線粒體位于多個代謝通路的中心，這些通路和生物中之間表現(xiàn)出緊密的雙向聯(lián)系。線粒體生物合成的日間節(jié)律性主要是由PGC1α—該過程的主要調(diào)節(jié)因子以及核心時鐘組分BMAL1的交互作用而引起。PGC1α控制了BMAL的表達，同時PGC1α突變的小鼠表現(xiàn)出節(jié)律依賴振蕩運動活性，體溫，以及代謝速率的變化。相似的，小鼠中Bmal1的遺傳破壞降低了PGC1α的水平，終止了線粒體結構的日間變化，并導致這些細胞器數(shù)量和形態(tài)的變化。其它與線粒體裂變（FIS1）和融合（DRP1）相關的蛋白也在時鐘周期的控制下。脂肪酸氧化酶和電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白的活性，對于β-氧化和氧化磷酸化過程中是需要的，也遵循周期性振蕩。組織缺氧-誘導因子1α（HIF1α）的表達是日間的，其水平在BMAL由于缺氧耗盡后增加。幾種酶在氧化還原穩(wěn)態(tài)，比如線粒體超氧化歧化酶2（SOD2）以及一些過氧化物還原酶類，在小鼠肝臟中表現(xiàn)出周期性活性。氧化還原狀態(tài)影響了主時鐘的節(jié)律性功能，一些因子比如HIF1α可結合時鐘基因的啟動子區(qū)并輔助適應缺氧狀態(tài)。NAD 依賴的SIRT1脫乙酰酶PER2，削弱了其活性，并且改變了核心時鐘的運轉(zhuǎn)節(jié)律。周期性振蕩的煙酸磷酸（NAMPT）（在NAD 合成過程中的限速酶）影響線粒體中NAD 依賴的代謝反應并制造了調(diào)節(jié)SIRT1活性的反饋機制以及主時鐘基因的轉(zhuǎn)錄。因此，分子時鐘協(xié)調(diào)線粒體快速喂養(yǎng)周期的氧化節(jié)律，并最大化在靜息周期中的能量產(chǎn)生。SIRT1也作用于線粒體自噬調(diào)節(jié)的周期性時鐘，這個過程主要發(fā)生在明-暗周期中的激活期內(nèi)。周期性時鐘在正常狀況下根據(jù)免疫力進行周期性的轉(zhuǎn)換并響應炎癥。這些周期性的節(jié)律促使免疫細胞間發(fā)生適當?shù)膫鬏?，影響微生物感染的易感性，決定了識別受體的瞬時表達模式以及其信號通路，并建立了趨化因子，細胞因子，補體蛋白，凝固因子，粒酶活化的細胞毒性T細胞，以及穿膜蛋白的合成與分泌時機。這種時鐘介導的對免疫功能的調(diào)節(jié)可能是期待環(huán)境改變以及提供每個時間段和每天內(nèi)最佳保護策略的一部分。免疫響應的節(jié)律性也作用于相互之間不相容的程序的暫時性分離（耐受相對于免疫力）或者避免可能導致免疫反應中病理學的過度反應中它們之間的相互作用。缺乏核心時鐘蛋白的突變體小鼠喪失了免疫和炎癥反應中的瞬時平衡，并造成嚴重的疾病。細菌菌群在腸道內(nèi)的組成表現(xiàn)出日間的變異并且受到宿主生物鐘節(jié)律的影響。相互的，腸道微生物菌群可通過腸道振蕩器影響生物學功能。細菌和宿主之間雙向交流的破壞可導致生態(tài)失調(diào)并導致潰瘍性大腸炎以及代謝紊亂。大腦和腸道的微生物組由幾種交流機制所連接，包括迷走神經(jīng)，激素，免疫因子，神經(jīng)遞質(zhì)，以及如膽汁酸和短鏈脂肪酸之類的微生物代謝產(chǎn)物。這個交流軸的改變，與基因多態(tài)性、環(huán)境影響、日糧改變、胃腸道擾動或者衰老有關，可能作用于神經(jīng)病和精神病的產(chǎn)生，如帕金森病、阿爾茲海默癥、焦慮癥、抑郁癥以及自閉癥譜系障礙。
（A）健康持續(xù)的受到多種來源應激因素的威脅。為了達到生物學的穩(wěn)定性，生物體采用不同的策略諸如彈性穩(wěn)態(tài)，毒物興奮效應，修復，以及，可能的情況下，損傷組織和器官的再生。（B）穩(wěn)態(tài)相對于疾病放大效應。負反饋環(huán)路允許校正擾動的效應（攝入），而正反饋環(huán)路與疾病的放大效應有關。（C）穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。為響應亞致死量的應激，之前的狀況可被恢復，這種響應在理想狀態(tài)下導致了對壓力抗性的增加并為此系統(tǒng)傳遞“記憶”。由換班工作，不規(guī)律的作息時間，睡眠質(zhì)量差，經(jīng)常性的跨時區(qū)旅行，社交時差，以及食物攝取時間變化導致的周期節(jié)律的改變與從癌癥到抑郁癥到糖尿病到生態(tài)失調(diào)（表1）的風險增加有關。心肌梗塞在早晨更加頻繁的發(fā)生并由于早晨對于心肌缺血的耐受性降低而具有更差的臨床表現(xiàn)。諸如癌癥，炎癥過程，精神類疾病，糖尿病，哮喘，或者過敏癥都典型的代表了癥狀每日的波動以及對于藥物的響應情況。無益健康的飲食習慣以及飲食安排干擾了快速喂食周期相對周期性節(jié)律的一致性。營養(yǎng)干預，比如限時攝入營養(yǎng)，斷食療法，以及生酮性膳食，可主要通過mTOR通路調(diào)節(jié)節(jié)律性基因的表達并提高代謝同時在主要的外周節(jié)律標志中恢復短時的協(xié)調(diào)性。在這種情況下，時間藥物學方法以及時間治療策略對于在周期循環(huán)中減輕功能失調(diào)有效果。穩(wěn)態(tài)回路可維持大量的生物學參數(shù)（比如血液pH，血漿滲透壓，體溫，體重，或者激素濃度）接近于恒定的水平，除了該調(diào)節(jié)因子的設定點被改變，導致慢性疾病。內(nèi)分泌反饋回路由于缺少或者過度產(chǎn)生特定的激素而失控表明穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的核心重要性。詞組“穩(wěn)態(tài)動力學”描述了平衡不是依賴于單一狀態(tài)的靜態(tài)的保持而是通過系統(tǒng)各個組分間的適應性互作而進化?！胺€(wěn)態(tài)動力學空間”限定了生物系統(tǒng)的緩沖能力（彈性）并因此決定了生存能力和通過對破壞的控制，以及持續(xù)的重塑維持健康的能力。穩(wěn)態(tài)彈性包括遺傳的，神經(jīng)的，代謝的，免疫的，以及基于微生物組的機制（圖5A和5B）。彈性很大程度上受到多種大腦回路功能的適應性改變的介導，從而調(diào)節(jié)心理對于應激的響應。這些改變包括大量神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)多肽，激素，受體，以及其相關的信號通路的參與，它們共同協(xié)調(diào)對急性或慢性應激因素的響應。交感神經(jīng)腎上腺髓質(zhì)（SAM）以及下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）構成了兩個主要的響應應激的神經(jīng)內(nèi)分泌通路，這兩條通路最終可產(chǎn)生標志性的“應激激素”以及糖皮質(zhì)激素（GCs）。通過SAM軸的瞬時響應，HPA軸被激活并通過下丘腦神經(jīng)元，下垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），以及腎上腺的GC細胞引發(fā)促腎上腺激素釋放激素（CRH）生物學合成的級聯(lián)反應，如果SAM的響應受到限制，穩(wěn)態(tài)彈性過程就被促進，但是如果該系統(tǒng)被過度激活，心血管疾病以及精神健康問題就會被引發(fā)。GCs的急性反應具有保護性并可誘發(fā)適應性的響應，而慢性暴露于高GCs水平中可導致乙烯類的病理癥狀比如神經(jīng)元損傷，高血壓，心血管疾病，免疫學抑制，以及生態(tài)失調(diào)。與GCs的行為高度協(xié)調(diào)，神經(jīng)營養(yǎng)因子如BDNF也是應激彈性中神經(jīng)回路的一部分。慢性應激因子降低了海馬區(qū)BDNF的表達并導致類似抑郁癥的效應，這種效應可通過抗抑郁的藥物和體育鍛煉進行逆轉(zhuǎn)。參與該回路的5-羥色胺可調(diào)節(jié)情緒并且可能有抗焦慮的效果。急性應激因子增加了大腦該神經(jīng)遞質(zhì)的周轉(zhuǎn)并導致了抑郁癥。多巴胺信號可雙向調(diào)節(jié)獎勵應激和厭惡應激，導致恐懼，并在應激易感和應激彈性中發(fā)揮了關鍵性作用。神經(jīng)肽NPY具有應激環(huán)境下類似厭惡的效果，并且在大腦不同區(qū)域反作用于CRH的厭惡效應。神經(jīng)生物學機制促進了包括生理和所有這些回路的分子適應性的彈性。GC釋放受到海馬神經(jīng)形成過程中應激下降的誘導。延長應激可導致大腦結構的自噬，膠質(zhì)細胞的損失，以及頂部樹突狀細胞的縮減，阻礙了適應性的可塑性以及復原力的損害。值得注意的是，5羥色胺的再攝取抑制劑的注射增加了海馬區(qū)的體積，而采用鋰元素處理可增加灰質(zhì)的體積。轉(zhuǎn)錄因子，表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，以及伴侶蛋白是大腦回路中適應性響應的的基礎性調(diào)節(jié)因子。全基因組關聯(lián)分析（GWAS）分析整合分析了生物學和情感因子并證明了在彈性遺傳力中對遺傳因子中等程度的影響。促彈性突變體在編碼神經(jīng)營養(yǎng)因子或者去甲腎上腺素應激響應的調(diào)節(jié)因子中被鑒定出來。相反的，由于COMT（兒茶酚-O-轉(zhuǎn)甲基酶）突變體存在導致了彈性的缺陷，BDNF（大腦來源的神經(jīng)營養(yǎng)因子），SLC6A4（5-羥色胺轉(zhuǎn)運體），以及NPY（神經(jīng)肽Y），增強了神經(jīng)性疾病的風險。相似的，對壓力相關基因FKBP5的研究，調(diào)節(jié)了糖皮質(zhì)受體，并在童年期創(chuàng)傷中鑒別出特定的遺傳-環(huán)境互作。值得注意的是，相同的遺傳多態(tài)性導致對于逆境病理學反應風險的上升，可能在順境中也提供了實質(zhì)性的好處，展示了基因的多效性。穩(wěn)態(tài)平衡不僅僅由大腦所控制，也與內(nèi)分泌和代謝回路有關。在急性應激中，如受傷，兒茶酚胺會通過激活棕色脂肪組織（BAT）中線粒體解偶聯(lián)蛋白暫時性提高產(chǎn)熱。相反，慢性應激誘導BAT-依賴的適應性機制或者導致能量缺陷。在此情形下，GCs通過激活糖合成和分解，蛋白質(zhì)分解和脂類分解促進大分子的動員，從而提供能量來源和材料（糖，氨基酸，以及脂肪酸）響應應激。另外，GCs增加了血壓，抑制了免疫反應，并影響了線粒體生理學。GCs的代謝行為受到其它激素的調(diào)節(jié)，比如瘦素和饑餓素。瘦素主要由脂肪細胞產(chǎn)生，可抑制食欲，并通知大腦處于保存能量的狀態(tài)。饑餓素由胃腸道細胞所產(chǎn)生并作用于下丘腦以刺激食欲，但也具有神經(jīng)保護效應。其它下丘腦分泌的對代謝控制具有重要功能的激素是催產(chǎn)素，它可以保護心肌細胞，還有一種精氨酸抗利尿激素，一種抗利尿的多肽。生長激素，一種抗利尿的多肽，抑制素在慢性應激狀態(tài)下通過降低CRH作用于恢復過程。性激素對于彈性穩(wěn)態(tài)具有強的影響并解釋了在響應慢性壓力因子時的性別二態(tài)性。值得注意的是，患有壓力誘導的神經(jīng)精神類疾病的病人具有一些代謝表現(xiàn)，可掩蓋代謝綜合癥。先天性和獲得性免疫系統(tǒng)代表了彈性穩(wěn)態(tài)響應的關鍵組分。慢性暴露于應激狀態(tài)下可促使免疫力發(fā)生改變，大量研究具有相關的應激弱點以及情感障礙和免疫變化相關聯(lián)。重要的是，采用抗炎癥藥物治療可能引發(fā)抗抑郁效應，而處于抗抑郁治療條件下的病人表現(xiàn)出典型的促炎性因子比如IL-1β和IL-6水平的下降。交感系統(tǒng)和副交感系統(tǒng)可分別誘發(fā)以及抑制，炎性因子的產(chǎn)生。在讓小鼠處于疼痛誘發(fā)的應激狀態(tài)下時，抵抗力較差的小鼠比彈性系統(tǒng)較好的小鼠表現(xiàn)出較高的IL-6水平，遺傳敲除或者抗體介導的IL-6的中和促進了彈性表型。高水平的應激誘發(fā)的促炎性細胞因子刺激了HPA軸（并刺激GCs的產(chǎn)生）但是阻止了糖受體的功能。結果所導致的糖皮質(zhì)激素抗性干擾了HPA/GR-介導的細胞因子合成，因此阻止了穩(wěn)態(tài)下的反饋回路并制造出了一個惡性的循環(huán)。有趣的是，促炎性細胞因子也由于抑郁狀態(tài)而誘導了病人GC的抗性，表明炎癥和GC信號轉(zhuǎn)導作用于相同的過程以導致累積的損傷。表觀遺傳機制也作用于對應激的免疫響應的調(diào)節(jié)。幾種miRNAs，比如miR-25-3p，被引入暴露于社交壓力下小鼠的單核細胞中。選擇性的在外周白細胞中消除這個小RNA簇可促進對該類型應激行為的恢復。維持穩(wěn)定的消化道菌群對于宿主免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)很重要，同時通過產(chǎn)生生物學活性的代謝產(chǎn)物對認知/情感平衡起作用，產(chǎn)生“微生物菌群-消化道-大腦”軸。消化道菌群在不同個體間具有高度的多態(tài)性，但是，一旦細菌的多樣性和功能性豐度在兒童期被很好的建立，這個菌群就具有強的恢復能力，意味著其組成和活性保持相當程度的穩(wěn)定。健康的菌群的恢復力通過各種生態(tài)失調(diào)相關的病原微生物得到保護，比如腸炎，代謝綜合癥，心血管疾病，抑郁癥，哮喘，風濕性關節(jié)炎，結腸癌，以及自閉癥譜系類疾病。口服各種益生元，益生菌，以及后生元能夠增加腸道菌群的回復力，但是對于大多數(shù)當前可用的產(chǎn)品，沒有清楚的證據(jù)支持其對人類健康有益。FMT對于周期性的感染艱難梭菌的治療很成功，可促進其在其它與腸道生態(tài)失調(diào)相關的病理狀態(tài)的評估。FMT也可能會影響多種表型，從行為到衰老，例如，將來自MDD病人體內(nèi)的菌群轉(zhuǎn)移到無菌小鼠中后，這些小鼠表現(xiàn)出抑郁癥狀。相似的發(fā)現(xiàn)在代謝綜合癥和癌癥的免疫治療響應中被報道。進一步的研究對于鑒別造成這些結果的一些細菌類型和代謝產(chǎn)物的機制是必要的。總之，局部的器官水平和全身的交流系統(tǒng)的構建使得它們能夠快速適應擾動并進行反調(diào)節(jié)，通過激活負調(diào)節(jié)回路產(chǎn)生彈性穩(wěn)態(tài)。由于過多的壓力或者恢復能力的弱化導致這些彈性機制的失敗最終導致了衰老和疾病。干預手段目的在于加強彈性穩(wěn)態(tài)，這對于促進健康而言是一種很好的策略。本能依賴于生物學過程，其中低水平的毒素誘發(fā)了保護性響應并阻止有機暴露于較高劑量的相同毒素中。名詞“本能”現(xiàn)在廣泛用于描述低劑量的應激因子誘導細胞和有機體的適應性響應以維持穩(wěn)態(tài)，同時增加生物學彈性（圖5A和5C），這是通過激素的作用而實現(xiàn)的。該名詞定義了一種中等程度的和瞬時的線粒體應激狀態(tài)誘導的細胞，組織或有機體的有益響應，例如在運動狀態(tài)下，熱量限制，間歇性禁食，以及膳食構成，都可通過呼吸鏈誘導ROS的產(chǎn)生。低水平的線粒體ROS（mtROS）降低了對于大鼠心室肌肉細胞缺氧/復氧損傷的易感性并且在缺血/重新灌注模型中誘導了搶的保護機制。mtROS可能也可以解釋所謂的“心臟預調(diào)節(jié)”效應，在長時間的冠狀動脈阻塞過程中通過短時間的缺血（例如，通過運動）對心臟起到保護作用，因為這個過程降低了后續(xù)的心肌損傷規(guī)?；蛘咝氖翌潉拥娘L險。心臟的預處理效應也包括激活促生存激酶，一種提高線粒體維持鈣離子水平的酶，并且可誘導心肌熱休克的蛋白。低水平的mtROS可通過促進包括BCL2和SOD2在內(nèi)的保護性基因的表達激活應激神經(jīng)元的本能響應。這種適應性響應保護神經(jīng)元免受更加嚴重的氧化應激的風險并且降低了氧化和缺血損傷的風險。ROS在激活有益的有絲分裂響應方面的意義可能能夠解釋促健康抗氧化物效應的臨床試驗的失敗；相反，一些廣泛用于常規(guī)臨床治療的復合物（治療糖尿病的甲福明二甲雙孤以及針對降低膽固醇的他汀類藥物）都可一定程度上增加mtROS的水平。在ROS的下游，一些轉(zhuǎn)錄因子可被激活以激發(fā)有效的細胞保護機制，長期的代謝改變以及對壓力抗性的增強。暫時的敲低小鼠中線粒體SOD可誘導線粒體響應，這依賴于NRF2抗氧化物和PPARγ/PGC-1a線粒體信號轉(zhuǎn)導通路激活，而內(nèi)源的代謝物N-乙酰-L-酪氨酸激活線粒體響應，不僅包括了線粒體ROS的產(chǎn)生，也激活了FoxO，從而反向激活抗一些氧化基因和KEAP1以激發(fā)細胞保護反應。NAT也能夠抑制腫瘤生長，很可能通過KEAP1的激活。未來對線粒體-刺激通路的闡述可能能夠引導健康壽命增加的一些策略被開發(fā)。健康跨度，即個體處于合理的良好健康狀態(tài)的時間，可能被刺激作用所影響，例如在充足飲食和生理學活性的情況下。這些基于刺激的干預也為可提供頭壁血管相關的突發(fā)事件，心肌損傷，神經(jīng)退行性改變提供有效的保護。這種有益的行為可能依賴于通過誘發(fā)ROS，熱休克蛋白，乙酰化酶，以及硫氧還蛋白直接的、短期的細胞保護。不僅如此，它們可能通過代謝通路，神經(jīng)回路，內(nèi)分泌信號，以及免疫反應，比如可輔助保護，修復以及抗炎性響應的促炎性M1到M2表型的極化作用，參與了長范圍細胞內(nèi)的交流。干細胞對低劑量的離子輻射，缺氧，以及化學復合物表現(xiàn)出本能的反應，并且這可能在修復心血管或者神經(jīng)病學損傷過程中可幫助提高其治療潛力。本能的概念可能也為神經(jīng)退行性疾病或者提高人類健康的生物學表現(xiàn)的臨床評估以及臨床開發(fā)新藥提供了新的構架。低劑量的化學致癌物可能可以保護后期暴露于較高劑量或者相似的、抗壞死藥物中的遺傳毒性和細胞毒性的損傷，可能對培養(yǎng)的癌細胞誘發(fā)了類似激素的反應。因此，激素理論可能引導了劑量研究并幫助優(yōu)化藥物注射的時機以最大化藥物的效應。一些在昆蟲中進行的開創(chuàng)性的試驗顯示低劑量的長期暴露于離子輻射中可延長壽命。而受到低劑量輻射的老鼠表現(xiàn)出~20%的壽命增加伴隨著以健康衰老的特征，比如維持健康體重，肌肉力量，以及皮毛的數(shù)量和質(zhì)量。受到低劑量離子輻射的人類的成纖維細胞表現(xiàn)出以基因組穩(wěn)定性和壽命增加為特征的激素類響應。另外，一些報道表明暴露于低劑量輻射的人可降低患癌癥的風險并可延長壽命，但是大規(guī)模的支持此觀點的流行病學證據(jù)仍然難以找到。這些基于輻射誘導的效應的發(fā)現(xiàn)被擴展到一系列的增加長壽性的復合物中，通過合成的化學類激素以及在蔬菜，水果，調(diào)味品和種子中存在的植物化合物中也有具體體現(xiàn)。這種特殊形式的激素被稱為異種激素，以強調(diào)在在植物和動物之間的跨物種關系。異種激素包括各種植物化合物比如類黃酮，有機硫復合物，二氟甲烷，以及二苯乙烯衍生物。在較高水平，這些植物化合物表現(xiàn)出直接的清除自由基的特性，但是是以日糧中較低濃度存在，它們具有促氧化和親電子的特性，并可通過KEAP1-NRF2信號機制誘發(fā)適應性的細胞應激響應機制。另外，很多異種激素可誘導自噬，自噬可維持穩(wěn)態(tài)并可通過清除損傷的細胞器和大分子結構促進健康的壽命。激素響應模式可能在通過熱量限制處理后誘導自噬可表現(xiàn)出保護行為。低密度的日糧干預可提高蛋白質(zhì)水解并通過ER興奮效應提高壽命。該過程包括ER（UPR-ER）IRE-1-XBP-1未折疊蛋白質(zhì)響應（UPR）分支的活性并導致ER相關的錯誤折疊蛋白的降解。激素響應通常在衰老的模型生物中降低。例如，對各種應激因子的預調(diào)節(jié)降低了年輕的成年小鼠或大鼠中由缺血導致的心臟損傷，但是這種保護在年老的嚙齒動物中喪失；一種年齡相關的UPR-ER的下降也被檢測到。另外，激素對于糖尿病病人體內(nèi)有機污染物的響應在老年人中敏感性會下降。這些發(fā)現(xiàn)與激素預調(diào)節(jié)通路隨著時間而衰退的觀點一致，并削弱了老年生物適應外源和內(nèi)源應激因子的能力。總之，激素對廣譜低劑量的化學，物理，藥物，以及營養(yǎng)應激因子的響應能夠保護其免受后續(xù)的威脅。激素響應在進化上保守并在動物模型中被廣泛的研究，但是其對于人類病理學的應用仍然具有不可逾越的限制。不幸的是，由于暴露于這些低劑量應激因素的激素效應是微弱的，可能難以進行評估，除非清晰的定義其終點并在臨床試驗中進行分析。機體的健康持續(xù)的受到多種來源的內(nèi)在的和外在的損傷。這種損傷必須被修復并且，喪失功能的元件必須通過再生以實現(xiàn)完全的恢復（重新整合）。與無特定刺激的周轉(zhuǎn)相反，修復和再生是在應激反應下響應強加于此系統(tǒng)的以特定模式發(fā)生的行為。相應的，細胞具有復雜的信號網(wǎng)絡通信系統(tǒng)，可以全身性的感知，以及在各種層面上響應特定類型的損傷。DNA的完整性和穩(wěn)定性持續(xù)的受到外源的化學，物理，和生物學信號的挑戰(zhàn)，以及內(nèi)源性的威脅，比如DNA修復錯誤或者自發(fā)的水解和氧化反應。這種遺傳毒素應激導致DNA的各種改變包括點突變，插入和刪除，轉(zhuǎn)座，染色體非整倍化改變，端粒消耗，加合物形成，DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)，以及由于輪狀病毒或轉(zhuǎn)座子整合導致的基因損傷。這些基因組的損傷可能是各種慢性疾病，生理學和病理學衰老的來源。細胞擁有一個致密的組成和誘導的DNA修復的網(wǎng)絡系統(tǒng)（共同組成DNA損傷響應（DDR））去處理各種類型的強加于細胞核與線粒體基因組的損傷。DDR基因的突變導致一系列遺傳疾病，通常與加速衰老和癌癥有關，支持DNA修復對于健康跨度的意義。DDR的運轉(zhuǎn)也直接決定了具有無法修復的基因組損傷的細胞的命運，比如TP53，促使細胞衰老或凋亡并作用于穩(wěn)態(tài)的維持。免疫效應因子通過誘導高水平的細胞膜上MHCI類分子的高水平表達參與了DNA損傷細胞的清除，因此輔助了其被細胞毒性T細胞破壞過程，DNA損傷也增加了輔助清除損傷細胞的NK細胞配體的表達。細胞質(zhì)DNA在DDR過程中聚集并參與了cGAS/STING通路以及刺激幫助維持組織穩(wěn)態(tài)的局部響應。但是，失控的和過多的IFN釋放導致不可控的炎癥發(fā)生和組織損傷，導致自體免疫疾病或者針對壓力環(huán)境的病理學的適應不良，比如心肌梗死?？傊?，細胞通過激活一系列的維持微環(huán)境和系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的整合機制響應DNA的損傷。9.2 蛋白質(zhì)損傷和蛋白質(zhì)水解蛋白質(zhì)可形成高級糖化終產(chǎn)物，去天冬酰胺和谷氨酰胺殘基。其中異常的二硫鍵連接，氨基或羧基末端截斷，內(nèi)部裂解，碳基化作用，都能夠形成一些異常的聚合物。蛋白質(zhì)聚集發(fā)生在神經(jīng)退行性疾病比如阿爾茲海默癥，帕金森癥或者亨廷頓舞蹈癥中，以及其它與衰老相關的疾病中。因此，細胞利用一系列成熟和耗能的策略以維持蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)（“蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)”）并保證蛋白質(zhì)的合成、折疊、修飾、轉(zhuǎn)運、定位、集中以及周轉(zhuǎn)處于最佳狀態(tài)。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)包括各種因子的網(wǎng)絡，這個網(wǎng)絡不僅保證了錯誤折疊蛋白的重新折疊和穩(wěn)定，也將其作為降解的靶標。蛋白質(zhì)折疊和穩(wěn)定受到大量細胞質(zhì)和細胞器特異的分子伴侶的介導，包括熱休克蛋白。藥學介導的熱休克反應以及過表達分子伴侶在幾個疾病模型中都表現(xiàn)出蛋白質(zhì)的保護活性，例如，傳遞伴侶蛋白TRiC的片段增強了蛋白質(zhì)水解作用并提高了亨廷頓舞蹈癥中的細胞表型。兩種主要的蛋白質(zhì)水解系統(tǒng)在蛋白質(zhì)質(zhì)控過程中發(fā)揮作用，一種是泛素化的蛋白酶系統(tǒng)，另一種是自噬的溶酶體系統(tǒng)。無論哪個系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷都會導致蛋白質(zhì)水解的崩潰并加速衰老相關疾病的發(fā)生，而增強蛋白質(zhì)水解作用的遺傳或者藥物干預在動物模型中可促進衰老相關的表現(xiàn)。值得注意的是，去泛素化過程的抑制，蛋白酶亞基的上調(diào)，以及注射自噬誘導物都能夠延長小鼠的健康跨度和壽命。核糖體合成后，大多數(shù)成為分泌型核糖體，或者成為膜蛋白進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，在這里它們進行折疊和組裝。為了評估蛋白質(zhì)折疊的保真度以及避免在ER膜內(nèi)未折疊蛋白的聚集，細胞發(fā)展出包括激活一系列信號轉(zhuǎn)導通路的適應性響應，這些合起來被稱為ER應激反應或者未折疊蛋白響應（UPR）。有三種UPR機械性的模型，它們共同維持ER的穩(wěn)態(tài)或誘導凋亡從而清除那些不能恢復蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的細胞。這些模型是基于三種應激感受器（PERK，ATF6，以及IRE1），這些感受器可評估位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)的蛋白質(zhì)組并誘導bZIP轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，這種因子反過來激活UPR靶標基因的轉(zhuǎn)錄。該轉(zhuǎn)錄行為最終的結果是降低了進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)流并增加了細胞器的蛋白質(zhì)折疊能力。UPR的分子組分受到UPR本身的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，表明了此種蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)響應遵循相同的應激狀態(tài)下維持整個機體功能的回饋通路的策略。ER應激響應對于健康有實質(zhì)性的影響，該系統(tǒng)不同組分的缺陷位于各種疾病的核心部位。ER應激響應的缺陷或者飽和不僅可損害蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，也可激發(fā)更多的細胞死亡和炎癥反應，這種反應如果未被解決，就會導致慢性不適應癥，代謝病以及加速衰老。mitoUPR與糖酵解的代謝開關有關，這個開關可輔助線粒體修復。與UPR-ER相似，mitoUPR包括一系列應激感受器，傳感器，以及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，比如ATF4，ATF5，CHOP，以及C/EBPβ4，并且可傳遞穿過質(zhì)膜去調(diào)節(jié)局部和系統(tǒng)的線粒體應激的適應性。例如，經(jīng)歷了線粒體應激的肌細胞誘導轉(zhuǎn)錄后響應并最終導致諸如GDF15和FGF21等有絲分裂因子的釋放并進入全身循環(huán)中。當結合GDNF家族α樣受體（GFRAL）與腦干表面，GDF15控制了食欲以及飼喂行為，而FGF21結合其受體FGFR1并在脂肪組織中調(diào)節(jié)脂類代謝。這種適應性壓力響應通路最終通過內(nèi)分泌信號轉(zhuǎn)導造成全身性的有益的效果。溶酶體膜的通透性（LMP）以及對內(nèi)涵體的完全損傷代表了一種嚴重的細胞應激狀態(tài)，在一些退行性疾病，微生物感染，以及腫瘤發(fā)展中扮演重要角色。LMP不僅對于細胞是致死性的或可誘導防御或被稱為內(nèi)溶酶體膜損傷響應（ELDR）的修復機制。HSP70伴侶蛋白結合損傷的溶酶體膜上的脂類并招募ESCRT機制以修復一些帶孔的細胞器。噬溶酶體作用可由胞質(zhì)內(nèi)的毒素所引發(fā)并進入損傷的細胞器中，接著經(jīng)歷一個溶酶體蛋白由泛素聚合酶類UBE2QL和自噬體內(nèi)溶酶體的泛素化過程。同時，局部損傷可通過一個包括來自溶酶體的mTORC1復合物解離在內(nèi)的信號級聯(lián)通路引發(fā)溶酶體生物合成，細胞質(zhì)中TFEB的去磷酸化，其在細胞核內(nèi)的遷移，以及TFEB誘導基因的轉(zhuǎn)移激活。再生包括對于各種損傷或者丟失元素的完全復原。嚙齒動物和人類中的干細胞和祖代細胞具有修復損傷器官以及幫助適應性和補償響應的能力。這類干細胞甚至存在于成人的大腦中，大腦被長時間的認為是不可修復的。神經(jīng)干細胞可自我更新并形成終末分化的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞。但是，組織特異的干細胞不能再生出整個器官（整個器官是由具有廣泛的結構和功能多樣性的多種細胞類型組成的），除了肝臟可再生出具有完全功能的肝小葉之外。例如，新生的小鼠心臟表現(xiàn)出很強的再生能力，該器官的再生在新生小鼠和嬰兒中都被描述。另外，有充足的證據(jù)表明干細胞修復或恢復成體組織的能力隨著年齡增加而下降。因此，人類具有的潛在的再生能力在長期進化，發(fā)育和衰老過程中被逐漸沉默了。干細胞是再生醫(yī)學中修復患病或者衰老組織和器官的主要生物學工具，也是細胞和器官移植的一種治療手段。Takahashi和Yamanak證實了向干細胞中引入4個轉(zhuǎn)錄因子（Oct3/4，Sox2，Klf4，以及c-Myc）對于其重編程為可誘導的多能干細胞（iPSCs）是足夠的。從那以后，重編程策略在體內(nèi)被用于小鼠模型用于特定組織活力的恢復，或通過與CRISPR/Cas9技術的結合，修正胚胎期的遺傳缺陷。首個成功的自體重編程的人類細胞的利用是治療衰老相關的黃斑變性。臨床級別的iPSCs分化為前體或者體細胞可能導致包括糖尿病，心肌梗死，帕金森病，以及骨髓損傷在內(nèi)的一系列新的細胞療法的產(chǎn)生。這些可治愈的疾病由于該領域新技術的發(fā)展而快速增加，包括采用細胞轉(zhuǎn)移分化方法以避免其形成多能狀態(tài)，該狀態(tài)會最小化這些細胞的生癌潛質(zhì)。iPSCs也可被用于生產(chǎn)異種器官和在動物中生產(chǎn)人類器官，這最終可被用于器官移植，解決技術和倫理的問題。當前的健康的特征包括空間分隔特征（H1和H2，即Hallmarks（標志） 1、2），維持長時間穩(wěn)態(tài)（H3，H4和H5，即Hallmarks 3、4、5）以及一系列對于應激適當?shù)姆磻℉6，H7和H8，即Hallmarks 6、7、8）。對這些特征任何一個的破壞都是具有高度致病作用的，導致急性或者漸進性的系統(tǒng)的脫軌，意味著這些疾病通常與其中一個健康標志具有異常相關聯(lián)。這些標志明顯不是單獨的存在，因為它們彼此之間在多個水平上是高度聯(lián)系的。因此，每種組織層面（分子，細胞器，細胞，超細胞單元，器官，器官系統(tǒng)，系統(tǒng)回路，以及宏微生物組）在人體內(nèi)都與其它的健康標志彼此聯(lián)系（圖6A），正如我們這里要進行說明的。一些大分子蛋白同時被很多標志所影響，正如在病理學過程中所闡釋的。例如，蛋白樣CFTR參與了呼吸和腸道屏障功能的控制（H1），以及限制氯離子流的不平衡（H2）。出現(xiàn)在質(zhì)膜上的CFTR必須經(jīng)歷持續(xù)的循環(huán)過程，而CFTR基因失去功能的突變體編碼了此受體導致囊性纖維化并影響了包括自噬在內(nèi)的蛋白質(zhì)水解過程（H3）。CFTR包括在多種調(diào)節(jié)通路中（H4），其突變甚至擾動了心臟節(jié)律（H5）。與囊性纖維化相關的CFTR突變引發(fā)了病理的前饋機制（H6），導致組織損傷和自身永生化（H7）并且不能被完全修復（H8），最終導致永久性的呼吸和小腸功能喪失甚至能引發(fā)大腸癌（圖6B）。相似的邏輯可被應用于集中在神經(jīng)退行性疾病中的蛋白上，這些蛋白破壞了血腦屏障（H1），加重了其以朊蛋白形式錯誤折疊的狀態(tài)（H2），破壞并避免了蛋白質(zhì)水解（H3），破壞了神經(jīng)和突觸之間的交流（H4），消除了心臟節(jié)律（H5），參與了惡性的前饋機制中（而非穩(wěn)態(tài)回饋）（H6），不能誘發(fā)激素反應（H7），破壞了神經(jīng)元和神經(jīng)回路并無法修復（H8）。細胞的基礎組成部件，細胞器，參與了每一個標志。例如，線粒體必須維持其內(nèi)部和外部膜的完整性以實現(xiàn)其功能（H1）并避免細胞死亡以及異常的炎性通路的激活。一些細胞器的通透性可被裂解/融合循環(huán)在空間上保持（H2），影響伴隨線粒體自噬的線粒體網(wǎng)絡，以及通過破壞前饋機制導致細胞死亡。沒有持續(xù)的線粒體自噬/自噬效應的更新，線粒體會喪失其功能（H3）。線粒體參與很多代謝，信號轉(zhuǎn)導，以及應激通路中，保證其整合到亞細胞回路中（H4）。多條作用于代謝穩(wěn)態(tài)的生理學網(wǎng)絡（H5）受到心臟節(jié)律（H5）的影響，線粒體以有絲分裂的形式調(diào)節(jié)對各種應激信號陣列的適應性（H7）。最終，線粒體能夠修復其DNA或者經(jīng)歷周轉(zhuǎn)機制輔助被破壞細胞器的選擇性更新機制（H8）。所有這些標志對于健康的廣泛的意義都可與大多數(shù)細胞器包括自噬小體，溶酶體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，或者細胞核之間掛鉤。這意味著細胞器特異的酶類/通路或者結構的改變（例如：線粒體DNA，核機制，以及核孔）可影響正常生理狀態(tài)的所有方面，并產(chǎn)生病理學擾動。
（A）8種健康的標志整合了每種垂直層次的多種功能并協(xié)調(diào)了各種亞細胞的，細胞的，超細胞組分的互作，支持了多個維度的健康基礎。（B）來自單個分子擾動的傳遞通道示例。CFTR突變主要影響了蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)，但是進一步的在組織的不同層級進行擴散并影響多個標志包括，在較上層，消化道和呼吸道的菌群。（C）由消化道內(nèi)單個毒素-產(chǎn)生細菌的過度生長開始的通道，因此有機體系統(tǒng)的分層（細胞器和細胞層面），克服了穩(wěn)態(tài)和激素調(diào)節(jié)，并且持續(xù)性的損傷細胞和器官。CFTR，囊性纖維癥跨膜受體。正常的上皮干細胞通過維持質(zhì)膜完整性以避免死亡作用于細胞穩(wěn)態(tài)（H1），修復其細胞膜的擾動或者在危險的屏障部位代替缺失的細胞（H2），永久性更新（H3），參與較大的功能單元（H4），響應節(jié)律性振動（H5，即標志5），參與穩(wěn)態(tài)/激素彈性，例如通過記憶皮膚中的局部擾動調(diào)節(jié)加速傷口愈合反應（H6-H8）。作為反例，衰老和惡化的細胞在多個層面上擾動健康。衰老細胞傾向于喪失其核膜的完整性（H1），轉(zhuǎn)移衰老表型到其他細胞中（H2），由于永久性的細胞周期受阻而更新失?。℉3），喪失其正常的功能和組織的完整性（H4），對于周期性振動表現(xiàn)出抗性（H5），參與到促炎性前饋回路中（H6），穿越激素調(diào)節(jié)的閾值（H7），并且不能夠參與組織的再生過程（H8），即使這些細胞也可能會釋放一些信號去幫助傷口愈合。來源于惡性細胞的癌癥可擾動上皮屏障的完整性（H1），通過免疫防御克服局部破壞（H2），經(jīng)歷超出再生閾值的過度增殖（H3），在循環(huán)和植物神經(jīng)系統(tǒng)上擾動各回路的整合（H4），逃脫或者顛覆生物節(jié)律（H5），以機體范圍內(nèi)保存各通路的健康為代價通過穩(wěn)態(tài)，激素和再生通路抵抗治療（H6-H8）。因此，細胞染色體改變可能在更加高級的組織層面上損害機體的健康。組織固著的巨噬細胞與成纖維細胞一起，參與到了所器官的基質(zhì)當中，在外部和內(nèi)部屏障感知擾動（H1），吞噬并敲除死亡細胞（H2），傳遞其被代替的信號（H3），分泌和調(diào)節(jié)炎性和免疫響應（H4），遵循節(jié)律振動（H5），召回之前暴露于TLR4配體以降低后續(xù)的響應（H6），但是在之前暴露于病毒性TLR拮抗體后增加這類TLR4誘導的升高（H7），并在組織修復過程中發(fā)揮主要作用（H8）。小腸隱窩是器官最小單元的體現(xiàn)并維持局部屏障的完整性（H1），包括了局部的擾動（H2），持續(xù)的循環(huán)周轉(zhuǎn)（H3），與微生物菌群和免疫系統(tǒng)進行交流同時產(chǎn)生代謝相關的激素（H4），組成外周生物中（H5），適應改變的營養(yǎng)和微生物環(huán)境（H6和H7），并被賦予了再生能力（H8）。相反，腸道生態(tài)失調(diào)具有廣泛的病理作用由于它能夠腐蝕回腸和結腸的屏障功能（H1），伴隨穿越局部環(huán)境的對于代謝的全身性效應（H2），影響循環(huán)和周轉(zhuǎn)小腸上皮干細胞（H3），通過細菌的代謝產(chǎn)物和毒素使神經(jīng)內(nèi)分泌通路達到飽和（H4），擾動腸道蠕動同時通過心臟節(jié)律解除與胃腸道的聯(lián)結（H5），持久的擾動微生態(tài)系統(tǒng)（H6），并激活全身的炎癥響應同時抑制免疫緊張癥（H7），并對組織修復和衰老具有長距離效應（H8）（圖6C）?；即x綜合癥的肥胖癥在多個水平上同樣顛覆了健康，原因是肥胖癥影響了腸道屏障的完整性（H1），破壞了癌癥免疫防御（H2），阻礙了自噬作用（H3），通過超水平的葡萄糖和胰島素擾動了代謝和激素回路（H4），周期節(jié)律失調(diào)（H5），放棄食欲控制（H6），破壞激素長距離調(diào)節(jié)通路（H7），并破壞傷口愈合（H8）。這些例子表明在超細胞調(diào)節(jié)和健康標志中的一些聯(lián)系。在之前所提到的例子中，擾動影響機體組成元件的不同層面（從分子到成體動物）都被一一列舉了。但是，健康的標志可能也提供了理論框架去解釋不同水平組織間的垂直聯(lián)系（圖6B和C）。因此，單基因突變造成的疾病影響了單個蛋白的結構/功能可能損害了所有層面的健康標志，并很好的越過了分子層面，正如我們在多囊性疾病中已經(jīng)介紹過的。由此，CFTR突變最終均勻的擾動了宏基因組的微平衡，不僅影響了呼吸作用，也影響了腸道菌群，而Wilson病（由編碼銅擠壓酶ATP7B的一個突變而導致），不僅僅增加了肝細胞對于銅元素毒性的易感性也誘發(fā)了心理和行為學上的異常；帕金森疾病的早期標志，理論上是一種紋狀體內(nèi)多巴胺神經(jīng)元疾病，表現(xiàn)為便秘；而亨廷頓舞蹈癥，另一種神經(jīng)退行性癥狀，與全身代謝的前驅(qū)性改變相關，導致能量消耗的增加并導致后續(xù)的體重減輕。神經(jīng)退行性和神經(jīng)性疾病同樣也與菌群改變緊密相關，表明所有層面之間密切聯(lián)系的結果。目前人們對于這些相互聯(lián)系的理解仍處于其早期階段，需要更多的努力去理解機體疾病所有層面之間“跳躍”的機制。這里列舉的主要的健康的特點通常不是一個個喪失的。換句話說，正常維持有益的狀態(tài)的所有特征的坍塌是以多米諾骨牌的級聯(lián)形式發(fā)生的。由于這種原因，主要的“事件”如中風，心肌梗死，或者癌癥通常是一個接一個發(fā)生的，這可以與年齡-匹配的健康控制相吻合。有一些假設可以解釋超越疾病分類學界定和解剖學界限的健康惡化的蔓延。首先，致命疾病的表現(xiàn)可能反映出與年齡相關的健康脫軌，表明個體日益下降的健康水平，例如，癌癥和動脈粥樣硬化享有共同的風險因子和發(fā)病機理包括慢性炎癥以及對于異常細胞清理的缺乏；其次，這種災難性的事件標志著疾病的臨床表現(xiàn)可能會引發(fā)進一步的健康惡化，比如交感神經(jīng)的心肌后損傷過多的，促炎癥因子的激活，可進一步的加速動脈硬化。因此，保持健康的回路意味著各種病理學因素的共同失調(diào)以及疾病之間的相互聯(lián)系，解釋了一些共同的特性，以及不同疾病之間的流行性聯(lián)系，這些聯(lián)系能夠從單個的到少數(shù)幾個的或者多病理學狀態(tài)進行解釋。總之，健康可以被視作不同水平/垂直層面多維架構中的一個整體的表現(xiàn)，這些表現(xiàn)可以相互組合。健康的破壞遵循著時空瞬時性層級的跨越和標志，導致病理學擾動，通常在系統(tǒng)中任意層面/標志恢復其功能的能力喪失后蔓延到整個系統(tǒng)。這對于那些當其成功的恢復或者維持健康標志的完全有效的醫(yī)學干預具有重大意義。在最終定義提出健康的生物學標志的相互聯(lián)系之前由很多挑戰(zhàn)，及其進一步的與健康監(jiān)測系統(tǒng)和社會經(jīng)濟系統(tǒng)相整合。未來的以及整合的個性化基因組圖譜在臨床上可行的狀態(tài)下被發(fā)現(xiàn)，一些新的與癌癥發(fā)生，心血管病，代謝病理學相關的分子機制也同時產(chǎn)生。因此，大規(guī)模的表觀基因組，代謝組，和宏基因組研究為與人類健康相關的表觀遺傳標記，特定的代謝產(chǎn)物，微生物群落組分提供了有價值的信息。深度的多組學個性化健康圖譜表明不同類型的衰老模式，依賴于因人而異的特定的分子通路。對16894個個體的綜合的蛋白組分析表明了11個可作為健康標志物的血漿蛋白：肝臟脂肪，腎臟濾過能力，體脂率，腹部脂肪重量，機體瘦肉量，心肺功能，身體活力，酒精消耗，吸煙，糖尿病風險，以及主要的患心血管疾病的風險。這種方法打開了采用血液蛋白組學進行“液態(tài)健康監(jiān)測”的可能性。另外，由各種相聯(lián)系的對象以及更多的成熟的感受器，數(shù)據(jù)驅(qū)動的科學，以及人工智能等多維度信息的整合，將使得我們對于健康的認識進入到一個高度定義的模式，與最近提出的高定義藥品相似。未來的“健康醫(yī)藥”可在傳統(tǒng)的“針對某種疾病的藥物”發(fā)揮作用前就能檢測出多種危險的通路，并通過靶標性的干預進行解釋。在這種情況下，健康的標志概念化可能會建立未來研究的框架，有助于整合生物醫(yī)藥參數(shù)的算法編程以及設計人類健康跨度和壽命干預的方案。
