李爽

副主任醫(yī)師

遼寧省腫瘤醫(yī)院乳腺外科 副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)碩士研究生
中華醫(yī)學(xué)會(huì)乳腺腫瘤青年學(xué)組委員
遼寧省細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)乳腺腫瘤精準(zhǔn)治療與臨床科研委員會(huì)委員
中國初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)智慧與健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展公益基金專家委員會(huì)——乳腺癌疾病分會(huì)委員
曾在國內(nèi)外期刊發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文
參與多項(xiàng)國家及省部級(jí)課題

《新見》是由中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)乳腺腫瘤學(xué)組組織的國際會(huì)議期刊文獻(xiàn)解讀與點(diǎn)評(píng)。

21基因復(fù)發(fā)評(píng)分（RS）可為HR( )、HER2(-)早期乳腺癌是否發(fā)生遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)提供預(yù)后信息，且與臨床病理特征無關(guān);同時(shí)高RS評(píng)分還可預(yù)測(cè)化療獲益。高RS評(píng)分預(yù)測(cè)化療獲益最早在B20研究中得到證實(shí)，該研究中651例HR( )、LN(-)BC隨機(jī)接受他莫昔芬或化療聯(lián)合他莫昔芬治療，不考慮ERBB2 RNA表達(dá)時(shí)高RS評(píng)分定義為31～100（n = 651），或ERBB2 RNA低表達(dá)時(shí)定義為26～100（n = 569），共122例（21%）患者為高RS評(píng)分，其中單獨(dú)他莫昔芬治療患者的10年DFS為62%，化療聯(lián)合他莫昔芬為88%，表明高RS評(píng)分不僅對(duì)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)有預(yù)測(cè)作用，而且對(duì)化療獲益也有預(yù)測(cè)作用。B14研究也證實(shí)，高RS評(píng)分患者單獨(dú)內(nèi)分泌治療的DFS與之相似，為70%。

對(duì)HR( )、HER2(-)、LN(-)BC的多中心隨機(jī)臨床研究TAILORx 的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次分析，共納入1389例26～100的高RS評(píng)分患者，這些患者前瞻性的接受了內(nèi)分泌治療聯(lián)合輔助化療。分析于2019年5月12日進(jìn)行，輔助化療方案由治療醫(yī)師選擇。

TAILORx 研究中共9719例符合要求患者，平均年齡56歲（23～75歲），1389 例（14%）的RS評(píng)分為26～100。

1389例中，598例（42%）為26～30，791例（58%）為31～100（表1）。最常用的化療方案包括多西他賽/環(huán)磷酰胺589例（42%），蒽環(huán)無紫杉類化療334例（24%），蒽環(huán)和紫杉類化療244例（18%），環(huán)磷酰胺/甲氨蝶呤/氟脲嘧啶化療52例（4%），其他方案化療81例（6%），未化療89例（6%）。

對(duì)于26～100的高RS評(píng)分患者，5年乳腺癌無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率93.0%，無遠(yuǎn)處和局部復(fù)發(fā)率91.0%，無侵襲性疾病生存率(IDFS)為87.6%，總生存率95.9%（表2，圖1）。

表1  ITT人群中按照化療方案分層的復(fù)發(fā)評(píng)分26 ~ 100的化療隊(duì)列中患者特征

表1 （續(xù)）

表2 對(duì)ITT人群中復(fù)發(fā)評(píng)分26 ~ 100的患者按照輔助化療方案分層的5年臨床結(jié)果的Kaplan-Meier分析

      圖1 無遠(yuǎn)處乳腺癌復(fù)發(fā)和無侵襲性生存Kaplan-Meier曲線分析

本次分析中包括了1389例HR( )、HER2(-)、LN(-)BC,21基因RS高評(píng)分26～100、擬進(jìn)行輔助化療的患者，5年和9年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為93.0%和86.8%，與NSABP B20研究中采用甲氨蝶呤 氟脲嘧啶±環(huán)磷酰胺治療患者（10年為88%）的結(jié)果高度一致，明顯優(yōu)于B20（10年62%）和B14研究（10年為70%）中單獨(dú)他莫昔芬治療患者。TAILORx研究中RS為0～10和11～25患者單獨(dú)內(nèi)分泌治療結(jié)果也與B20研究相似，因此TAILORx研究按照B20研究結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)具有合理性。此外，TAILORx研究中RS評(píng)分為26～100這群患者，如果單獨(dú)接受內(nèi)分泌治療，按照B20研究中HER2陰性、接受化療治療患者的結(jié)果進(jìn)行估算的5年和9年的無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為78.8%和65.4%，因此支持化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療結(jié)果優(yōu)于單獨(dú)內(nèi)分泌治療。

另一研究終點(diǎn)IDFS包括局部區(qū)域復(fù)發(fā)、對(duì)側(cè)乳腺癌、其他繼發(fā)性癌癥和其他原因所致死亡，預(yù)估5年和9年IDFS率分別為87.6%和75.7%。與遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率結(jié)果綜合分析顯示，大約一半事件是非遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)事件。局部治療后的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率反應(yīng)了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、輔助內(nèi)分泌治療獲益、輔助化療獲益，后者對(duì)非復(fù)發(fā)事件如對(duì)側(cè)乳腺癌和繼發(fā)性腫瘤沒有太大影響。26～100的高RS評(píng)分不僅對(duì)單獨(dú)內(nèi)分泌治療患者10年的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率30%有很好的預(yù)測(cè)作用，同時(shí)對(duì)化療減少遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有更好的預(yù)測(cè)作用。這項(xiàng)分析結(jié)論進(jìn)一步支持使用21基因RS評(píng)分可指導(dǎo)HR( )、HER2(-)、LN(-)BC患者是否選擇化療。

TAILORx研究是一項(xiàng)大型多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，其目的為對(duì)比單純內(nèi)分泌治療與內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療在HR 、HER2-、LN(-)且21基因檢測(cè)為中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌患者術(shù)后治療中療效。該研究入組了10273例患者，分配至4個(gè)治療組，RS ≤ 10分的患者只接受內(nèi)分泌治療（A組）；RS ≥ 26分的患者接受化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療（D組）；RS為11 ~ 25分的中等風(fēng)險(xiǎn)患者隨機(jī)分配接受單獨(dú)內(nèi)分泌治療（B組）或化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療（C組）。主要研究終點(diǎn)在中等風(fēng)險(xiǎn)人群中為無浸潤性疾病生存率（IDFS），在低風(fēng)險(xiǎn)人群中為無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移間期（DRFI）。前者的事件包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)、對(duì)側(cè)乳腺癌、其他浸潤性第二原發(fā)腫瘤及無復(fù)發(fā)死亡等情況；后者僅包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。研究采用非劣效設(shè)計(jì)，非劣效界值預(yù)設(shè)為1.322。最終，該研究達(dá)到非劣效性主要研究終點(diǎn)，在意向性人群（ITT）中單純內(nèi)分泌治療組的無浸潤性疾病復(fù)發(fā)生存（IDFS）不劣于化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療組（風(fēng)險(xiǎn)比 1.08, 95% CI 0.94, 1.24, P = 0.26）。盡管研究得出了非劣效結(jié)論，但仍有些問題是值得思考的。

首先，基于TAILORx研究的總體結(jié)果：RS中危（RS 11~25）可能不需要接受術(shù)后輔助化療，但是亞組分析提示仍有約35%的中?；颊撸≧S 16 ~ 25且年齡≤50歲）可能從輔助化療中獲益。然而，該獲益是否由化療造成還是因化療所致的更年期內(nèi)分泌抑制造成是未知的。且在此研究中，大部分≤50歲的患者接受的是他莫昔芬單藥治療，若該部分人群接受卵巢功能抑制劑 他莫昔芬/芳香化酶抑制劑治療而非化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療，是否會(huì)取得同樣的臨床獲益并未所知;基于目前強(qiáng)大的循證證據(jù)SOFT/TEXT研究，無疑卵巢功能抑制劑 他莫昔芬/芳香化酶抑制劑更勝一籌。其次，目前國內(nèi)早期乳腺癌的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美國家,各個(gè)中心的比例差別也較大，中晚期乳腺癌的比例還是占大多數(shù)，尤其是絕經(jīng)前乳腺癌患者比例高，化療還是治療乳腺癌的主要手段。最后，目前我國21基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化的問題還沒有得到解決，其檢測(cè)方法也與國外存在差別，RS分布的一致性并未得以認(rèn)證；同時(shí)也缺少中國人在此方面的RCT研究的數(shù)據(jù)。因此，在國內(nèi)還應(yīng)以臨床病理學(xué)指標(biāo)為依據(jù)制定患者輔助治療方案,對(duì)于低危的LuminalA型可以選擇單純內(nèi)分泌治療；對(duì)于低危LuminalB(ki67 20% ~ 40%) HER2(-)型可以結(jié)合21基因檢測(cè)選擇單純內(nèi)分泌治療還是內(nèi)分泌聯(lián)合化療。

在2019的ASCO大會(huì)上報(bào)告了TAILORx研究二次分析的結(jié)果，并于6月20日發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，研究進(jìn)一步分析了臨床風(fēng)險(xiǎn)分層能否預(yù)測(cè)患者接受輔助化療的獲益，將RS評(píng)分與腫瘤大小及組織學(xué)分級(jí)相結(jié)合可以進(jìn)一步補(bǔ)充患者的預(yù)后信息，但并不能預(yù)測(cè)化療獲益。在RS 11 ~ 25 分患者中，是否使用化療在臨床高危組和低危組中無明顯差異，在年齡41 ~ 50歲且RS 16 ~ 25分的絕經(jīng)前患者中，化療獲益最為明顯。研究中RS評(píng)分26 ~ 100患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析顯示:高RS評(píng)分患者獲益于輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療。在ITT人群無復(fù)發(fā)生存率的分析中顯示：按化療方案分層,除CMF方案外的其他化療方案的5年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率為92.3% (SE, 1.6%)到95.5% (SE, 2.5%);CMF方案的5年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率為88.5%  (SE, 4.8%);未接受化療與接受化療患者的5年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率相似，但5年IDFS率較低(79.7%);接受化療者5年IDFS率從84.0%  (SE, 5.6%)至91.3% (SE, 3.4%)不等;COX回歸模型也比較了調(diào)整因素后化療組與無化療組，結(jié)果顯示RS評(píng)分26 ~ 100的患者，未接受化療者預(yù)后較差。因此，該研究進(jìn)一步為21基因指導(dǎo)HR /HER2-/LN(-)、尤其RS評(píng)分為26 ~ 100乳腺癌患者獲益于輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療。

但是本研究還有一些不足及思考：第一，由于研究中高?；颊弑旧砣藬?shù)并不很多，經(jīng)過各個(gè)方案分層后，每組人數(shù)更少，組間比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)效率不夠充分。咋眼一看，似乎各種化療方案之間的生存差異并不大，但若增加樣本量，結(jié)果可能會(huì)發(fā)生明顯變化。本研究沒有能力也缺乏信度來說明哪種化療方案更好，也不能做出化療與不化療結(jié)果相似的推測(cè)。第二，由于26 ~ 100分患者基本都接受化療，而且方案大多是標(biāo)準(zhǔn)輔助化療，因此在強(qiáng)化或延長治療方面，未能給出更多信息。我們通過CREATE-X和KATHERINE研究知道，對(duì)于腫瘤負(fù)荷比較重的，延長治療可能比標(biāo)準(zhǔn)療程更好。由此對(duì)于那些特別高危的，當(dāng)前的輔助方案可能是不夠的，我們需要探索更加有效的強(qiáng)化方案。

關(guān)于基因檢測(cè)指導(dǎo)乳腺癌個(gè)體化治療，除了目前的21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分外，還有70基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（MammaPrint）和50基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PAM50）等。而TAILORx的后續(xù)RxPONDER研究也正在進(jìn)行中，此研究將進(jìn)一步探討HR /HER-2(-)/LN( )1-3枚及RS ≤ 25分的患者是單純內(nèi)分泌治療還是在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合化療，結(jié)果同樣值得期待。我國乳腺癌患者發(fā)病年齡,臨床病理分期,醫(yī)療保險(xiǎn)狀況與歐美國家不同，大部分為絕經(jīng)前、中晚期的患者，在臨床實(shí)踐中更應(yīng)該針對(duì)患者的個(gè)體化情況、臨床病理因素,選擇合理的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型，以期達(dá)到精準(zhǔn)化的治療;同時(shí),規(guī)范同質(zhì)化的21基因檢測(cè)，開展我們國內(nèi)自己的隨機(jī)臨床研究更是迫在眉睫，國內(nèi)精準(zhǔn)治療之路還是任重而道遠(yuǎn)。