背景

垂體腺瘤的治療選擇是手術(shù)切除，或對分泌PRL的腺瘤，使用多巴胺激動劑藥物治療。鞍內(nèi)腫瘤的10% - 30%和鞍外腺瘤的50% - 70%，單獨接受垂體手術(shù)，可能無法治愈，取決于腫瘤的大小和對周圍結(jié)構(gòu)的侵襲。此外，起先治愈的患者可能出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，從而進(jìn)一步增加了需要二線治療來控制腫瘤生長和/或激素分泌過量的患者數(shù)目。

放射治療，包括常規(guī)放射治療和現(xiàn)代放射技術(shù)，在垂體腺瘤術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)患者的輔助治療中起著至關(guān)重要的作用，或在有手術(shù)禁忌證的患者中作為主要治療。過去，分割放射治療是使用三束固定放射線束在多次（multiple sessions）進(jìn)行的。隨著神經(jīng)成像技術(shù)的進(jìn)步和多葉準(zhǔn)直器的發(fā)展，可以更好地適應(yīng)腫瘤的形狀，從而減少對健康組織的輻射劑量。垂體腺瘤的輻射劑量通常為45至50Gy，每次分割1.8 - 2.0Gy。另一種照射垂體腫瘤的方法是通過立體定向放射外科技術(shù)，(伽瑪?shù)?使用多個鈷單元，或通過加速電子產(chǎn)生的高能x射線束裝置(LINAC，射波刀)或質(zhì)子束系統(tǒng)，在單次分割或以較低的頻率（less frequently），以減少的分割次數(shù)(從兩次到最多五次)照射高效劑量。立體定向放射外科的優(yōu)點是與輻射的快速衰減有關(guān)的更精確的劑量傳遞，從而減少高劑量照射的正常腦組織(如視神經(jīng)通路和腦干)的體積。這些特點，理論上，也增加了放射外科在腫瘤控制方面的有效性。然而，在重要結(jié)構(gòu)與靶體積非常接近或腫瘤體積過大的情況下，放射外科實現(xiàn)的單次高劑量立體定向照射對正常組織的毒性比分割放療更大。在鞍區(qū)，主要的安全問題與視神經(jīng)通路、動眼神經(jīng)和垂體有關(guān)。因此，傳統(tǒng)上認(rèn)為立體定向放射手術(shù)只適用于與鞍上視覺系統(tǒng)不密切接觸的小腫瘤患者。

使用單次輻射劑量照射垂體腫瘤最廣泛的技術(shù)是Leksell伽瑪?shù)对O(shè)備(圖1)。此外,對大多數(shù)患者常規(guī)使用磁共振成像(MRI)引導(dǎo)能非常精確的定義靶體積(圖2)。從1990年代初開始,全世界都安裝了伽瑪?shù)叮が數(shù)斗派?/span>外科(GKRS)治療垂體腺瘤的有效性和安全性的數(shù)據(jù)越來越多。在本章中，我們回顧GKRS控制激素分泌過量和垂體腫瘤生長的現(xiàn)有數(shù)據(jù)和副作用的數(shù)據(jù)。

圖1 (A)意大利米蘭San Raffaele Scientific醫(yī)院神經(jīng)外科和伽瑪?shù)斗派渫饪频默F(xiàn)代Icon伽瑪?shù)丁?B)患者通過Leksell立體定向G架固定在伽瑪?shù)稒C(jī)上的例子。

圖2一例使用多個等中心點(紅線)伽瑪?shù)斗派渫饪浦委煆?fù)發(fā)性垂體腺瘤的方案。照射劑量25Gy(黃線等劑量腺)至腺瘤邊緣。顯示軸向T1加權(quán)增強(qiáng)MRI (A)、冠狀T1加權(quán)增強(qiáng)MRI (B)和軸向T2加權(quán)增強(qiáng)MRI (C)平面。(D)軸向T1加權(quán)增強(qiáng)MRI并垂體腺瘤三維重建(綠色)和前視路三維重建(粉紅色)。

激素分泌超量的療效

在激素分泌型垂體腺瘤患者中，放療的主要目的是使激素分泌正?；?。如前所述，在最大的臨床系列中，幾乎所有的患者都已經(jīng)接受過垂體手術(shù)。發(fā)表的以GKRS作為初始主要治療的患者的研究很少，而且通常不包括大量的病例?？梢院侠淼剡x擇一組具有特殊特點的患者將GKRS作為初始主要治療的原因有，對手術(shù)有禁忌證或由于廣泛的鞍側(cè)延伸（prevalent laterosellar extension）而預(yù)測手術(shù)只能少許切除腫瘤（predicted minimal surgical tumor removal），而這些患者無法與垂體腺瘤患者的典型人群相比。盡管有這些警告，初始主要和輔助GKRS治療的初步比較表明，兩組患者的療效和安全性是相似的。但與經(jīng)蝶竇手術(shù)相比，不良事件的風(fēng)險包括垂體功能低下的發(fā)生率較高，而不適合手術(shù)的患者可以接受這樣的垂體功能低下的發(fā)生率，但其他情況下，尤其是對年輕患者，應(yīng)充分考慮到這點。

肢端肥大癥

利用GKRS治療的肢端肥大癥患者治愈的標(biāo)準(zhǔn)包括胰島素樣生長因子1 (IGF1)和生長激素水平的正常化。而年齡和性別校正的IGF1正常化的標(biāo)準(zhǔn)是簡單直接的（straightforward），還考慮到對IGF1測量的一些說明，GH水平的截止值并沒有很好地定義。大多數(shù)系列的截斷值為2.5μg/L，但其他系列研究的截斷值為1μg/L。缺乏對這些GH截斷值的驗證，結(jié)果不一致的病例數(shù)目以及如何處理尚不清楚。此外，分泌生長激素是名聲很差的不穩(wěn)定（notoriously erratic），基于單個隨機(jī)樣本對生長激素正?；虍惓Ｋ?/span>作分類可能是不準(zhǔn)確的。為了克服這一局限性，診斷活動性肢端肥大癥的基石是口服糖耐量試驗(OGTT)。盡管OGTT對未治療患者的活動性疾病診斷具有可靠性，但在接受放療的肢端肥大癥患者的生化隨訪中價值不高。事實上，先前的研究表明，放療后IGF1的正?；赡茉贕H對OGTT反應(yīng)的正常化之前發(fā)生。

表1報道了GKRS治療的肢端肥大癥患者的臨床系列。雖然激素緩解的標(biāo)準(zhǔn)和隨訪時間存在一些差異，但在大多數(shù)研究中，粗算緩解率約為50%至60%。報告長期隨訪期間精算緩解率的研究表明，疾病緩解的可能性逐年增加，但似乎在GKRS后10-12年趨于穩(wěn)定。10年時達(dá)到的內(nèi)分泌緩解估計可達(dá)70%至85%。每一位臨床醫(yī)生在診治接受GKRS治療的肢端肥大癥患者時，都應(yīng)該注意到延長的隨訪期內(nèi)緩解率的逐步增加。事實上，這些患者中的大多數(shù)可能在GKRS后接受降低IGF-1的藥物，以加速控制GH高分泌，并且可能在GKRS后數(shù)年反復(fù)停用藥物，以確定需要繼續(xù)用藥。內(nèi)分泌學(xué)會指南建議停用藥物后每年重新評估GH/IGF1，以監(jiān)測放療的療效。

識別可能預(yù)測GKRS治療肢端肥大癥患者長期預(yù)后的臨床變量對于指導(dǎo)選擇現(xiàn)有的不同的治療方案極為重要。由于患者數(shù)目少，定義的異質(zhì)性，以及所有研究都不是隨機(jī)的，這些明顯事實，這項任務(wù)變得復(fù)雜。在大多數(shù)研究中，GKRS前和藥物治療后的高生長激素和高IGF1水平導(dǎo)致達(dá)到激素緩解的可能性較低，可能是因為放療后生長激素降低一半的時間約為1年。因此，放療前盡可能切除垂體腺瘤，特別是不能過分強(qiáng)調(diào)GKRS的重要性。在GKRS治療時使用降低IGF1的藥物是否會危及疾病獲得緩解的長期可能性，目前仍有爭論。自從首次描述這種可能的負(fù)面相互作用以來，世界各地的幾個中心決定在GKRS前2 - 3個月停止藥物治療，除非這種做法被認(rèn)為會使患者面臨臨床并發(fā)癥的風(fēng)險。因此，對這一因素的不帶偏見的分析（An unbiased analysis）是相當(dāng)復(fù)雜的。一些研究發(fā)現(xiàn)GKRS治療時使用生長抑素類似物(SSA)與輻射結(jié)果之間存在負(fù)相關(guān)，而其他研究沒有發(fā)現(xiàn)顯著影響。然而，幾乎所有的研究都發(fā)現(xiàn)，使用SSA治療的患者比未接受SSA治療的患者或在等待GKRS治療時已經(jīng)放棄治療的患者的結(jié)果更糟。在此背景下，迄今為止發(fā)表的規(guī)模最大的系列研究證實了同時使用降低IGF1藥物(SSA、多巴胺激動劑和培維索孟[pegvisomant])對GKRS治療結(jié)局的負(fù)面影響。遺憾的是，可能是由于不同藥物類別下的病例數(shù)較少，我們沒有提供數(shù)據(jù)來理清單一類別的降低IGF1的藥物對GKRS療效的影響。雖然可以設(shè)想直接作用于垂體水平的藥物SSA和多巴胺激動劑的輻射防護(hù)作用，但培維索孟(pegvisomant)缺乏任何已證實的直接抗腫瘤作用，尚不清楚其假設(shè)的作用機(jī)制。在這一領(lǐng)域有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

在大多數(shù)GKRS系列中，明顯緩解后復(fù)發(fā)的活動性疾病是相當(dāng)少見的。然而，最近的多中心研究報告了199例(16.6%)最初緩解的肢端肥大癥患者中有33例復(fù)發(fā)。如此高的復(fù)發(fā)率很難解釋。GKRS治療后平均隨訪期與其他系列研究相似。一些患者可能代表最初GKRS結(jié)果的錯誤分類，而不是疾病的真正復(fù)發(fā)。確實，作者報告說，當(dāng)將隨機(jī)生長激素水平<1μg/L加入緩解標(biāo)準(zhǔn)時，我們只能推測IGF-1正常化而GH隨機(jī)水平>1μg/L的患者是否出現(xiàn)了過度復(fù)發(fā)(excess of recurrence)，因為這些數(shù)據(jù)沒有被報道。

庫欣病

GKRS治療持續(xù)性或復(fù)發(fā)性庫欣病的目的是使皮質(zhì)醇增多癥正常化。在所有GKRS系列中，普遍采用24小時尿游離皮質(zhì)醇(UFC)濃度標(biāo)準(zhǔn)，且不伴有降低皮質(zhì)醇的藥物。大多數(shù)作者還需要額外的標(biāo)準(zhǔn)，如在小劑量地塞米松試驗(LDDST)中正常的基礎(chǔ)ACTH和/或皮質(zhì)醇分泌被抑制。然而，LDSST對于接受過放射治療的患者，小劑量地塞米松試驗(LDDST)的診斷價值可能不如未接受過治療（treatment-na?ve）的患者準(zhǔn)確。庫欣病患者遇到的一個特殊問題是在神經(jīng)影像學(xué)上沒有明確的腫瘤靶體。事實上，大多數(shù)庫欣病患者在診斷時都有微腺瘤。MRI未見明顯垂體病變的患者的比例可達(dá)30% - 40%。顯然，在既往腫瘤切除后，這個問題更加突出，使得確定GKRS靶體積成為一個非常復(fù)雜的問題。在MRI上缺乏可見腫瘤的患者，通常的做法是治療整個蝶鞍，承擔(dān)所引發(fā)的正常垂體受損害的風(fēng)險增加?？紤]到以前的手術(shù)和組織學(xué)報告和/或雙側(cè)下巖竇采血結(jié)果，如果只選擇腺體的一部分，通常是右半側(cè)或左半側(cè)，則應(yīng)非常謹(jǐn)慎地加以考慮，因為內(nèi)在的不確定性很大。

表2總結(jié)了關(guān)于庫欣病的主要GKRS系列研究結(jié)果。超過50%的接受GKRS治療的患者出現(xiàn)皮質(zhì)醇增多癥的緩解。對最低緩解率的研究是需要一個正常的LDDST作為成功標(biāo)準(zhǔn)的研究。有趣的是，大多數(shù)緩解發(fā)生在GKRS治療后的3 - 4年內(nèi)；接下來是一個平臺期，進(jìn)一步成功的可能性顯著下降。在分割放療后也發(fā)現(xiàn)了類似的時間過程。最近，在肢端肥大癥和庫欣病患者之間進(jìn)行的頭對頭比較證實，后者組接受GKRS治療后的內(nèi)分泌緩解時間明顯更短，提示這兩種類型的垂體腺瘤之間可能存在放射敏感性的內(nèi)在差異。庫欣病內(nèi)分泌緩解的時間進(jìn)程的臨床意義可能是相關(guān)的，特別是在GKRS后5年內(nèi)皮質(zhì)醇增多癥未恢復(fù)正常的情況下，咨詢?nèi)缰貜?fù)GKRS、重復(fù)手術(shù)、藥物或雙側(cè)腎上腺切除術(shù)等其他治療方法。

與分泌GH和PRL腺瘤不同，GKRS治療前的ACTH和/或皮質(zhì)醇過量分泌程度并不能預(yù)測后期結(jié)局，但目前尚不清楚這種相關(guān)性是否已被系統(tǒng)研究過。ACTH和皮質(zhì)醇分泌的巨大多變性以及測定方法的異質(zhì)性可能使這一領(lǐng)域的研究復(fù)雜化。相反，使用降低皮質(zhì)醇的藥物，特別是酮康唑，與GKRS結(jié)果不的或激素正?；瘯r間較慢有關(guān)。因此幾個作者建議GKRS治療之前放棄抗分泌藥物。應(yīng)該注意,除了帕瑞肽（pasireotide）,庫欣病的現(xiàn)在所有可用藥物在外周作用阻斷腎上腺皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，但不知道在垂體水平產(chǎn)生直接影響。因此，仍不清楚假定的這類藥物的“輻射防護(hù)”機(jī)制。所有這些回顧性研究中決定在GKRS之前啟動并維持抗激素藥物的治療可能不是隨機(jī)的，但可能反映了更嚴(yán)重的臨床和激素狀況，因此選擇了較不可能實現(xiàn)疾病緩解的患者亞組，并在這些分析中引入了可能的混淆。

因為在治療前MRI上缺乏不連續(xù)腫瘤（discrete tumor）而接受對整個鞍區(qū)的GKRS治療的患者，似乎與那些有可見腫瘤靶體的患者有相同的緩解幾率。

在大多數(shù)小的系列中，接受過GKRS治療的患者在皮質(zhì)醇增多癥明顯緩解后似乎很少發(fā)生疾病復(fù)發(fā)。然而，Shehaan和同事報告了70例最初恢復(fù)正常的患者中有15例(15.6%)在隨訪期間再次出現(xiàn)皮質(zhì)醇增多癥，只有2例(2.1%)患者腫瘤大小增加。激素和放射影像學(xué)復(fù)發(fā)數(shù)目之間的顯著差距給一些患者被錯誤地認(rèn)為緩解了留出了可能性，因為他們可能只是持續(xù)性皮質(zhì)醇增多癥的短暫改善。這種可能性再次對GKRS治療后臨床結(jié)果的激素分類標(biāo)準(zhǔn)的可靠性提出了質(zhì)疑。

泌乳素腺瘤

分泌PRL腺瘤的治療基礎(chǔ)是多巴胺激動劑的藥物治療，這使得大多數(shù)患者的腫瘤和激素得到控制。藥物治療的療效因對多巴胺激動劑發(fā)生完全或部分的耐藥性而有所減弱。此外，一些患者不能耐受獲得PRL水平和/或臨床癥狀正常化的多巴胺激動劑的劑量。總共有10% - 30%的泌乳素瘤患者可能因為藥物治療失敗而需要手術(shù)。當(dāng)手術(shù)也不成功，即使手術(shù)減瘤后，藥物治療不能達(dá)到正常化的臨床情況下，可以使用放射治療。因此，目前分泌PRL的腺瘤的放射治療指征相當(dāng)不常見，這可以從單中心GKRS研究中納入的患者數(shù)量較少上反映出來(表3)。

唯一可以用來定義放療成功的標(biāo)準(zhǔn)是PRL水平的正常化。從而簡化了不同研究系列之間的比較。GKRS的療效不是很高，特別是考慮到其他類型的垂體腺瘤。即使隨訪時間似乎足夠，多巴胺激動劑治療后PRL水平正?；?/span>可能性通常低于50%。最近的一項多中心研究收集了大量接受GKRS治療的泌乳素瘤患者的臨床數(shù)據(jù)。有意思的是，這項研究的緩解率與較小系列報道的相似。泌乳素瘤本質(zhì)上比其他類型的垂體腺瘤更具有放射抵抗性的觀點可以追溯到常規(guī)放療時代:與其他類型的垂體腺瘤相比，泌乳素瘤不太可能顯示激素分泌過量的正常化。然而，沒有證據(jù)表明泌乳素瘤對放射治療具有內(nèi)在抵抗性。偏見的一個可能來源是上述輻射是“最后的希望”指征，這通常是在所有其他治療方法都失敗的時候。因此，接受放射治療的泌乳素瘤患者很可能代表一組具有特定生物學(xué)特性的腫瘤，這使得他們對包括放射治療在內(nèi)的所有治療方案都難以接受。

另一種分析泌乳素瘤患者GKRS結(jié)果的臨床相關(guān)方法是計算不僅通過多巴胺激動劑達(dá)到PRL水平正?；?，而且在繼續(xù)藥物治療的情況下達(dá)到PRL水平正?；幕颊邤?shù)量。聯(lián)合GKRS和多巴胺激動劑使PRL水平正?；试?年達(dá)到50% - 70%。顯然，對多巴胺激動劑至少有部分反應(yīng)的患者可以獲得最好的結(jié)果。

對于與GKRS結(jié)果相關(guān)的因素的搜索，由于幾乎所有系列的樣本容量都比較小而受阻。與分泌GH和ACTH垂體腺瘤的發(fā)現(xiàn)相似，藥物治療對暴露于GKRS的腫瘤細(xì)胞有保護(hù)作用，但在多中心研究中沒有得到重復(fù)。除了樣本量小的問題外，多巴胺激動劑部分或完全耐藥性的異質(zhì)性可能會使不同系列之間的比較復(fù)雜化?？紤]到持續(xù)的不確定性，大多數(shù)作者主張暫時停用多巴胺激動劑，以避免潛在的因素抵消GKRS的有益影響。在一些研究中，GKRS前較低的PRL水平與內(nèi)分泌緩解有關(guān)。

激素緩解后高泌乳素血癥復(fù)發(fā)罕見。在兩個較大的研究中，8%和5%的患者有疾病復(fù)發(fā)。

腫瘤生長控制

GKRS在無功能垂體腺瘤(NFPA)患者中的主要目的是降低不完全手術(shù)切除后腫瘤再生長或腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。評估GKRS成功的唯一方法是在可能的情況下使用MRI進(jìn)行嚴(yán)格的神經(jīng)成像監(jiān)測。在大多數(shù)患者中，NFPA的自然史是一種典型的緩慢生長的腫瘤，因此需要進(jìn)行充分的、可能不少于10年的隨訪，才能得出有關(guān)療效的可靠結(jié)論。對于腫瘤控制率高的無功能垂體腺瘤(NFPA)，通常采用12-16Gy劑量；在使用更大的處方劑量時，未觀察到腫瘤控制率有顯著差異。高劑量通常用于分泌激素的垂體腺瘤。隨著處方劑量的增加，逆轉(zhuǎn)激素分泌過量的可能性逐漸增加。通常的做法是只要有可能，治療分泌激素的垂體腺瘤的處方劑量為25Gy。

從長期來看，大多數(shù)患者的腫瘤大小確實會出現(xiàn)中度縮小，但沒有縮小并不意味著治療失敗。由此推測（As a corollary），不能預(yù)測GKRS治療后腫瘤壓迫周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)即視神經(jīng)通路和動眼神經(jīng)所引起的癥狀有改善。如表4所示，在NFPA患者中幾個GKRS系列的樣本量比其他類型腺瘤的樣本量多。相對較高的NFPA發(fā)生率，手術(shù)后殘留疾病的高百分比，以及對NFPA缺乏任何批準(zhǔn)和有效的藥物治療，可以很好地解釋這種腫瘤類型的患者需要頻繁的輔助放射治療。

在大的研究系列中，總體腫瘤控制率為90% - 100%(表4)，但在延長時間的隨訪中，成功率明顯下降。事實上，無進(jìn)展生存(PFS)曲線系列報告顯示，腫瘤控制的損失從5年的約90% - 95%到10年的80% - 90%。尚不清楚在更長的時間間隔中，是否有更多的腫瘤有再生長的更多的病例，但這似乎很有道理，因為在接受分割放療并隨訪了20 - 30年的患者中也有類似的現(xiàn)象。在一項多中心研究中，大的靶體積和鞍上殘留延伸預(yù)測了不利的GKRS結(jié)果，而在另一項單中心研究中，多次手術(shù)切除垂體腺瘤是唯一的顯著因素。

GKRS治療后可分成兩種類型的腫瘤復(fù)發(fā):一種是在之前GKRS治療的靶體積外病變組織生長(照射野外復(fù)發(fā))，另一種是病變組織在靶體積內(nèi)或其鄰近生長(照射野內(nèi)復(fù)發(fā))。很少作這種區(qū)分，但是我們發(fā)現(xiàn)它可能有預(yù)后和治療的相關(guān)性。事實上，野外復(fù)發(fā)可以被認(rèn)為是在最初的GKRS時未能完全覆蓋靶體積，而不是放療控制腫瘤生長的主要失敗，就像腫瘤發(fā)展出耐輻射克隆時可能發(fā)生的那樣。因此，如果傳遞給視神經(jīng)或其他重要神經(jīng)結(jié)構(gòu)的累積劑量仍在安全限制范圍內(nèi)，可以用另一組覆蓋新病變的GKRS來處理野外復(fù)發(fā)。相反，野內(nèi)復(fù)發(fā)代表放射治療的真正失敗，特別是在腫瘤體積顯著減小后，再生長迅速時，可能是腫瘤行為改變的信號。在這種情況下，另一次GKRS治療可能無效，應(yīng)考慮替代治療(手術(shù)和化療)。

最具爭議的問題之一是手術(shù)對腫瘤減瘤后進(jìn)行GKRS的時機(jī)。在首次MRI顯示右殘留疾病后進(jìn)行早期GKRS的基本原理是，在這個階段，殘留腫瘤體積處于谷值。對于GKRS來說，小的腫瘤靶區(qū)的優(yōu)勢很明顯，腫瘤邊緣與視神經(jīng)通路、垂體柄和垂體之間的距離越遠(yuǎn)，到達(dá)這些結(jié)構(gòu)的輻射量就越低。早期GKRS的理論缺陷是對殘留NFPA自然史的不確定性，以及與預(yù)測輻射引起并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)的風(fēng)險。這方面可能與有保留的垂體功能的年輕患者特別相關(guān)，在早期和晚期GKRS之間的權(quán)衡是復(fù)雜的。設(shè)計一個隨機(jī)的、前瞻性的研究來回答這個問題是非常重要的障礙。最近的一項多中心試驗使用了匹配程序來規(guī)避一些固有的偏倚。該研究的主要結(jié)論是，與晚期GKRS相比，早期GKRS具有更好的長期療效，但垂體功能低下的風(fēng)險相似。一旦發(fā)現(xiàn)殘留的NFPA或在證明其生長之后就進(jìn)行GKRS治療的決定肯定是要從多方面考慮的，不應(yīng)以僵化的、示意圖的方式（schematic way）看待。

顯著減小的腫瘤體積不是GKRS治療的主要目的，但可能在長期隨訪中發(fā)生。關(guān)于GKRS治療后腫瘤縮小的信息并不總是得到報道，而且標(biāo)準(zhǔn)以及對截斷值的定義往往是主觀的。要記住這些警告，超過50%的接受GKRS治療的患者的腫瘤大小有縮小已得到報道。腫瘤縮小和臨床變量之間沒有一致的聯(lián)系。腫瘤大小的精確體積分析鮮有報道。從我們的團(tuán)隊在最近的研究中,(在隨后的文本中)我們發(fā)現(xiàn)多次（multisession）GKRS引起了意味著腫瘤體積減少50%,30例患者中29例(96.7%)配對GKRS前后磁共振成像用于體積評估，腫瘤體積減少至少10%。

過去，GKRS被認(rèn)為不適用于腫瘤邊緣距離視神經(jīng)通路小于2mm的患者。特別是在NFPA患者的情況下，這一要求已促使一些患者接受其他形式的分割放療。理論模型表明，總劑量的大分割在降低輻射對神經(jīng)結(jié)構(gòu)的毒性作用方面具有優(yōu)勢。使用3或5次GKRS治療第一例鞍旁病變可追溯到10年前，當(dāng)時沒有對視覺通路毒性警報的安全信號。我們組最近報道了多次GKRS治療垂體腺瘤的結(jié)果。在一組44例患者中，84%的患者因殘留腫瘤太靠近視神經(jīng)通路而導(dǎo)致單次GKRS無法進(jìn)行，腫瘤控制率為100%，只有1例患者(2.3%)經(jīng)歷了視野缺損的輕度惡化。如果被其他研究重復(fù)，這些初步結(jié)果表明，即使當(dāng)視神經(jīng)通路離腫瘤邊緣不遠(yuǎn)時，GKRS也可能被建議。 

副作用

垂體功能低下

正常垂體功能的缺乏長期以來被認(rèn)為是放射治療垂體腺瘤的一個重要警告。當(dāng)殘留腫瘤的邊緣與正常垂體有足夠的距離時，高度聚焦的放射技術(shù)，如GKRS，比分割放射技術(shù)，與較低的垂體功能損傷的風(fēng)險相關(guān)。然而，垂體功能低下仍然是GKRS治療最常見的副作用。在不同的研究中，GKRS治療后垂體功能低下的發(fā)生頻率差異很大(表5)。一些因素，如患者人群的病例組合，垂體功能低下的定義，以及隨訪時間可能是造成這種異質(zhì)性的原因。最近的一項多中心研究收集了1023例垂體腺瘤患者的數(shù)據(jù)，他們的中位隨訪時間為51個月:248例患者(24.2%)出現(xiàn)垂體功能新的缺乏。以較低的等劑量線治療，通常選擇增加腫瘤靶區(qū)最大輻射劑量，而不降低靶區(qū)處方劑量，是與新發(fā)病的垂體功能低下的風(fēng)險相關(guān)的單一因素。腫瘤向鞍上延伸和高的邊緣劑量與新發(fā)垂體功能低下相關(guān)。對附近器官吸收的輻射進(jìn)行了更詳細(xì)的評估的較小型的研究，發(fā)現(xiàn)新發(fā)垂體功能低下的風(fēng)險與垂體柄、漏斗和垂體的受照劑量有關(guān)。在不同類型的垂體腫瘤中，盡管接受了高劑量的照射來控制激素分泌超量，分泌GH腺瘤似乎具有最低的新發(fā)垂體功能低下的風(fēng)險(表5)。一些肢端肥大癥患者接受GKRS治療是因為輔助藥物治療控制疾病失敗，而其他患者可能考慮GKRS而不是終身藥物治療。在后一種情況下，根據(jù)MRI圖像估計的后續(xù)垂體功能低下的風(fēng)險可能是決定治療的一個決定因素，因此選擇了損害正常垂體低風(fēng)險的患者群體。

關(guān)于垂體功能低下的風(fēng)險，是否會像分割放療所描述的那樣，會否隨著時間的推移而加重，或并非如此，目前還存在相互矛盾的數(shù)據(jù)。在最近的多中心研究中，經(jīng)過5年的隨訪，出現(xiàn)新發(fā)垂體功能低下的風(fēng)險明顯降低。然而，GKRS治療后數(shù)年出現(xiàn)的新的缺乏，突顯對所有患者進(jìn)行長期內(nèi)分泌隨訪的重要性。以整個鞍區(qū)為靶區(qū),可能表明在某些情況下,MRI發(fā)現(xiàn)庫欣病或肢端肥大癥沒有離散的殘留腺瘤,直覺是與GKRS后高垂體功能低下的風(fēng)險相關(guān),而當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)闹委煵呗?/span>時，必須考慮到這個因素。

視覺和動眼缺陷

放射誘導(dǎo)視神經(jīng)病變(RION)是鞍區(qū)腫瘤放射治療最可怕的并發(fā)癥之一。分割放療后的RION風(fēng)險似乎只依賴于放療的總處方劑量，而GKRS后，腫瘤邊緣與視神經(jīng)通路的距離和處方劑量各自決定了視神經(jīng)損傷的風(fēng)險。單次分割10Gy的RION可能發(fā)生率為0.4%，三次21Gy的RION可能發(fā)生率為1.1%，五次25Gy的RION可能發(fā)生率為1.1%。因此，大多數(shù)作者建議將視覺通路約束在10Gy，以最大限度地降低RION的風(fēng)險。然而，在某些情況下，只要接受12Gy照射的視神經(jīng)長度不超過2-4mm，就可以克服這一約束。

在不同的放射外科系列中，RION的發(fā)生頻率通常從0%到3%不等(表5)。一些系列確實報告了相對較高的RION風(fēng)險。有意思的是，它們都是多中心研究，這增加了在某些情況下應(yīng)用GKRS的適應(yīng)證可能是被迫獨立于患者和腫瘤特征的可能性。

年齡、全身合并癥(糖尿病、血管病變)、既往手術(shù)史或視覺缺陷都被認(rèn)為是單次GKRS治療后發(fā)生RION的風(fēng)險增加的原因。然而，這一聯(lián)系仍然缺乏明確的證明。以往的放療，無論是常規(guī)放療還是GKRS治療，會使RION的風(fēng)險增加10倍。在已發(fā)表的系列文章中，大多數(shù)RION和動眼損傷(見后面的文本)發(fā)生在過去已經(jīng)接受過放療的患者中。因此，在決定是否可以對有放療史的患者進(jìn)行GKRS規(guī)劃時，有必要了解之前治療過程中視覺通路吸收的輻射劑量，并將輻射累積劑量保持在可接受的安全范圍內(nèi)。

動眼神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致復(fù)視和/或上瞼下垂是GKRS的另一個主要安全隱患。事實上，位于海綿竇內(nèi)的殘留疾病是實施GKRS治療的典型指征，動眼神經(jīng)可能暴露于15-25Gy。在大多數(shù)系列中，動眼損傷的頻率通常很低(表5)。Sheehan及其同事在庫欣病患者的研究中，4例動眼損傷都發(fā)生在既往接受過放療的患者中，該并發(fā)癥的典型病程為GKRS 治療1年以內(nèi)，但有較長時間發(fā)生的罕見病例報道。

罕見的副反應(yīng)

放射性壞死是顱腦放射治療的可怕的并發(fā)癥。GKRS、后很少有報道。在對具有重要的鞍旁延伸的大型分泌激素腺瘤實施GKRS治療時，顳葉放射性壞死可能是一個理論上的關(guān)注。下丘腦放射性壞死也曾被報道過。為了減少腦干放射性壞死的風(fēng)險，建議對該結(jié)構(gòu)照射的最大劑量為14-15Gy。

甚至在GKRS治療分泌激素的垂體腺瘤的患者中，也有零星報道海綿竇內(nèi)頸動脈閉塞。大多數(shù)患者沒有神經(jīng)癥狀，可能是由于在幾年內(nèi)逐步發(fā)生頸動脈閉塞，從而使側(cè)枝血液循環(huán)得以有效發(fā)展。然而，在計劃GKRS時，應(yīng)在危及器官中增加海綿竇內(nèi)的頸動脈壁，以避免頸動脈附近的輻射熱點(約90%等劑量線)。

一些關(guān)于常規(guī)放療對神經(jīng)認(rèn)知的長期影響的研究是可用的，并顯示了不同的結(jié)果。一些研究已經(jīng)提出對執(zhí)行能力和記憶的有害影響，但其他研究沒有。另一方面，直到最近才開始出現(xiàn)對GKRS之后的神經(jīng)認(rèn)知功能研究。在一項回顧性橫斷面比較中，21例接受GKRS治療的術(shù)后殘留疾病患者與30例未接受GKRS治療的患者，在整個患者組中顯示出相對的順行性記憶缺陷，但GKRS沒有可測量的不良反應(yīng)。這些和其他初步結(jié)果令人欣慰，但強(qiáng)調(diào)了在垂體腺瘤患者的縱向醫(yī)療過程中需要更多的神經(jīng)認(rèn)知評估。

繼發(fā)與輻射相關(guān)的腫瘤

由于眾所周知的電離輻射致癌潛力，特別是對年輕患者，在治療區(qū)域垂體腫瘤惡性轉(zhuǎn)變或發(fā)生輻射誘導(dǎo)的不同組織學(xué)腫瘤的風(fēng)險仍然被認(rèn)為是放射治療的一個可能的缺點。在這項長期研究中，接受放射治療的垂體或鞍區(qū)病變患者與未接受放射治療的患者相比，惡性腦瘤或腦膜瘤的發(fā)生率增高。在接受常規(guī)治療技術(shù)和立體定向技術(shù)的患者中,增余風(fēng)險（The excess risk）相似，但只有2.1%的患者接受了GKRS治療。

檢測電離輻射可能的致癌效應(yīng)的長期潛伏期和事件發(fā)生數(shù)非常低，已經(jīng)嚴(yán)重阻礙了調(diào)查檢測和量化如果有的在GKRS后會發(fā)展成腦瘤的任何風(fēng)險。最近，一項多中心研究收集了4905例在1987年至2011年間因各種非惡性神經(jīng)外科疾病而接受GKRS治療的患者的信息，并進(jìn)行了至少5年的隨訪。其中垂體腺瘤641例。放射外科相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)病率為6.80 / 10萬患者-年，這與美國和幾個歐洲國家的原發(fā)性惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的人口來源發(fā)病率（population-derived incidence）相似，為3.1 - 9.1 / 10萬患者-年。這些初步數(shù)據(jù)表明，與普通人群相比，與GKRS相關(guān)的繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險似乎沒有增加。

結(jié)論

放療仍然是手術(shù)后殘余或復(fù)發(fā)性疾病以及耐藥性、不耐受或無法獲得有效藥物的患者的輔助治療的基石。在對鞍區(qū)放療的不同技術(shù)中，在所有類型的垂體腺瘤中，GKRS都有長期的療效和安全性記錄。

盡管難以證明GKRS優(yōu)于其他放療方式的優(yōu)越性，但有良好的形態(tài)圖像的患者中，GKRS典型的高度聚焦的治療可能會轉(zhuǎn)化為快速和安全的效果。

最后，從GKRS治療垂體腺瘤的世界范圍內(nèi)經(jīng)驗中得到的一個重要經(jīng)驗教訓(xùn)是要建立一個多學(xué)科團(tuán)隊(包括神經(jīng)外科醫(yī)生、內(nèi)分泌科醫(yī)生、放射腫瘤科醫(yī)生/放射治療師和內(nèi)科醫(yī)生)來評估進(jìn)一步治療的適應(yīng)證、風(fēng)險、正確識別生物靶點，處方劑量。就像在其他幾個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一樣，不同專家之間的嚴(yán)格合作可以改善對具體病例方法的更合適的治療策略的選擇。

要點

·GKRS是一種高度聚焦的放療類型，非常適合大多數(shù)垂體腺瘤患者，特別是作為垂體手術(shù)后的輔助治療。

·幾個GKRS治療患者的大的系列研究已經(jīng)證實了良好的療效，以控制激素分泌超量和更好的控制腫瘤生長率。

·即使經(jīng)過幾年的隨訪，GKRS的安全性也得到了很好的證實。垂體功能低下仍然是最常見的并發(fā)癥。

·由有垂體疾病專業(yè)知識的多學(xué)科團(tuán)隊選擇適當(dāng)?shù)幕颊?/span>接受GKRS治療是至關(guān)重要的，以實現(xiàn)最好的結(jié)果。