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引言 環(huán)丙烷是一個重要的分子結(jié)構(gòu)，在生物活性分子中大量存在。環(huán)丙烷環(huán)可以通過降低活性物質(zhì)的親脂性、提高其代謝穩(wěn)定性或改變其耐酸性來改善活性物質(zhì)的藥理性質(zhì)。因此，該結(jié)構(gòu)對藥物分子的藥效活性、藥代動力學(xué)性質(zhì)、脂水分配系數(shù)等方面都存在重要影響。 所以，人們開發(fā)了大量的方法用于合成環(huán)丙烷。 但是，目前還沒有報道分子內(nèi)偕二烷基兩個C-H鍵之間直接偶聯(lián)，制備相應(yīng)的環(huán)丙烷衍生物。顯而易見的，該方法具有簡潔、高效、直接、便利等優(yōu)點。 瑞士巴塞爾大學(xué)化學(xué)系的Olivier Baudoin教授和法國Oril Industrie的Alexandre Le Flohic團隊合作，開發(fā)了金屬鈀催化芳基偕二烷基C(sp3)-H活化直接環(huán)丙烷化的方法。 研究課題來源 圖片來自 JACS 反應(yīng)歷程DFT計算  圖片來自 JACS反應(yīng)機理研究 圖片來自 JACS 在四(三苯基)膦鈀作用下，60 oC時芳基溴化物沒有發(fā)生轉(zhuǎn)化，提高溫度至80 oC時，僅獲得26%的氧化加成物A，最后提高反應(yīng)溫度至120 oC時，仍有20%原料剩余，最終分離獲得72%的配合物A。該化合物的立體結(jié)構(gòu)經(jīng)過X-射線單晶衍射進行了確證。 圖片來自 JACS 化合物A在碳酸鉀（K2CO3）存在下，加熱至100oC，可以獲得65%的苯并環(huán)丁烷2b。接下來，使用三甲基乙酸鉀（KOPiv）代替碳酸鉀時，隨著反應(yīng)溫度的提高，環(huán)丙烷化合物3b的產(chǎn)率也提高，在100oC時，收率達到80%。 圖片來自 JACS 化合物B1可以分離出來，分別在80oC和100oC進行加熱，結(jié)果生成了化合物D1和環(huán)丙烷3b，并且高溫有利于環(huán)丙烷產(chǎn)率的提升。 作者同樣對化合物D1在不同溫度和條件下進行探索，結(jié)果主要生成B2和3b，這些結(jié)果表明，有機鈀化合物的穩(wěn)定性順序為：B1> B2> D1> C1。同時，經(jīng)過DFT計算，證明四元環(huán)鈀化合物E1穩(wěn)定性較五元環(huán)異構(gòu)體C1差7 Kcal/mol。 圖片來自 JACS 作者還制備了已知穩(wěn)定的五元環(huán)C2化合物，并研究了該化合物在不同反應(yīng)條件下的反應(yīng)情況，結(jié)果在兩當(dāng)量三苯基膦存在下，主要獲得苯并環(huán)丁烷化合物2b；額外添加三甲基乙酸和三甲基乙酸鉀后，反應(yīng)生成了D1、B1和3b，低溫時（20oC）以化合物D1為主，反應(yīng)溫度升高至80oC時，主產(chǎn)物變?yōu)殡p三苯基膦配位化合物B1，當(dāng)進一步提升反應(yīng)溫度至100oC，則單一地獲得環(huán)丙烷化產(chǎn)物3b。 圖片來自 JACS 適用范圍研究 根據(jù)上述機理研究，鄰叔丁基芳基溴或鄰叔丁基芳基三氟甲磺酸酯，使用10 mol%的Pd(PPh3)4和2當(dāng)量的三甲基乙酸鉀，在甲苯中加熱至120oC，即可制備環(huán)丙烷3b。當(dāng)使用三氟甲磺酸酯前體時，分離收率達到72%。對于功能化的環(huán)丙烷化合物，加熱至140oC可以保證底物完全轉(zhuǎn)化。 圖片來自 JACS 研究結(jié)果表明，底物存在脂基（3a, 3c）、酰胺（3d）、保護的氨基（3e）、保護的醇（3i, 3m），在優(yōu)化條件下，都能夠獲得優(yōu)良收率的環(huán)丙烷化合物。并且，底物3a可以進行克級反應(yīng)。 當(dāng)季碳位置連接長烷基鏈（底物2f）時，除了生成環(huán)丙烷化合物（3f），還有部分b-H消除的烯烴化合物（4f）。由此可知，該反應(yīng)在季碳存在長烷基鏈時，會發(fā)生競爭性的b-H消除反應(yīng)，導(dǎo)致期望環(huán)丙烷化合物收率降低。 芳香環(huán)上存在各種給電子取代基（甲氧基3g-i，亞甲基二氧基3j，或TIPSO基3k），拉電子基團（氟3l、3m、3o，硝基3n，三氟甲基3p），反應(yīng)都具有良好的容忍性，收率范圍從65-81%。并且，當(dāng)該方法還可以用于制備吡啶環(huán)丙烷3q，表明雜環(huán)化合物也適用于該反應(yīng)。 芳香環(huán)上存在取代基及其位阻，對該反應(yīng)的影響較小。值得注意的是，底物2u經(jīng)歷兩個環(huán)丙烷化過程，以92%的收率制備雙環(huán)丙烷的化合物3u 該方法還能夠用于構(gòu)建三取代的環(huán)丙烷化合物（3aa-ae），收率從中等至優(yōu)秀水平（45-86%），并且產(chǎn)物具有一定的非對應(yīng)選擇性（dr從2:1至9:1） 圖片來自 JACS 研究發(fā)現(xiàn)，α-季碳類型底物，除了生成環(huán)丙烷化合物外，主要產(chǎn)物為發(fā)生β-H消除的烯烴類型化合物。 當(dāng)使用β-季碳類型底物時，由于反應(yīng)過程不利于β-H消除，主產(chǎn)物為環(huán)丙烷并環(huán)化合物。 方法在全合成中的應(yīng)用 最后，作者還將該方法用于結(jié)構(gòu)復(fù)雜分子Lemborexant 11(Dayvigo?)的全合成中，開發(fā)了一條簡便的合成方法： 圖片來自 JACS 以商品化的2-溴-5-氟苯乙酸為底物，先用硫酸催化在甲醇中進行羧基甲酯化，隨后分別通過LDA引入甲基，LiHMDS引入烯丙基，構(gòu)建季碳化合物13，三步總收率72%。 接著使用DIBAL-H將羧酸甲酯還原為醇，再在三氯化釕（RuCl3）催化下，經(jīng)高碘酸鈉氧化酯化，兩步收率82%，制備得到內(nèi)酯9e。 隨后，使用開發(fā)的Pd催化環(huán)丙烷化方法，順利將化合物9e進行環(huán)丙烷化轉(zhuǎn)化為稠環(huán)10e 最后，依次通過內(nèi)酯胺解開環(huán)酰胺化、Mitsunobu反應(yīng)醚化，完成了目標(biāo)化合物Lemborexant11的全合成制備。 評述 在2006年，美國斯克利普斯研究所（The Scripps Institutes）的余金權(quán)團隊開發(fā)了一個兩步法環(huán)丙烷化方法：首先，通過Pd(II)催化惡唑啉上偕二烷基的C(sp3)-H活化二碘代化，隨后經(jīng)歷過氧化引發(fā)的自由基環(huán)化過程，制備相應(yīng)的環(huán)丙烷化合物。 此外，通過多米諾反應(yīng)構(gòu)建環(huán)丙烷也是較多報道的方法。其中有烯烴先經(jīng)歷碳鈀化生成四元環(huán)鈀中間體化合物，隨后在經(jīng)歷C(sp3)-H活化，生成環(huán)丙烷。 本文報道的方法，通過鈀催化偕二甲基或一個甲基與活化的亞甲基之間C-H活化偶聯(lián)，經(jīng)過一步法制備環(huán)丙烷化合物，該方法為業(yè)內(nèi)首創(chuàng)。 閱讀更多
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