一個(gè)多世紀(jì)以前，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了人類腸道中生活著復(fù)雜多樣的微生物，它們與我們互惠共生，和諧共存。然而當(dāng)時(shí)，人們并不了解它們對(duì)人類健康和疾病的貢獻(xiàn)。時(shí)間快進(jìn)到過去的十多年，隨著科技的進(jìn)步，我們?cè)絹碓搅私獾侥c道菌群在各種疾病中占據(jù)了中心地位。

大量研究表明，腸道菌群的組成影響著一系列疾病的發(fā)生，包括自身免疫性疾病、糖尿病、肥胖、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥等。越來越多的證據(jù)也表明，將有益細(xì)菌重新引入腸道可以在一定程度上幫助減輕疾病的嚴(yán)重性。近年來，腸道菌群對(duì)骨骼健康和疾病的影響也正逐漸被揭示。

骨骼是人體一個(gè)必不可少的器官，它具有運(yùn)動(dòng)（使身體運(yùn)動(dòng)）、保護(hù)（保護(hù)內(nèi)部器官）、支持（構(gòu)成身體骨架）、造血（骨髓參與制造紅血球和白血球）和貯存（貯存鈣和磷等礦物質(zhì)）功能。

骨骼由骨有機(jī)質(zhì)和骨礦物質(zhì)組成：骨有機(jī)質(zhì)的主要成分是骨膠原和一些非膠原蛋白，它們形成密集的網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于增加骨骼的“軟度”非常重要；而骨礦物質(zhì)主要由鈣和磷組成，它們沉積在骨膠原蛋白周圍，這為骨骼提供“硬度”很重要。它們共同構(gòu)成一個(gè)支架，使骨骼能夠承受一定程度的機(jī)械壓力而不容易斷裂。

從兒童期到青春期，骨骼主要經(jīng)歷一個(gè)被稱為“骨塑建”的過程，即骨骼的一處新骨形成，而另一處舊骨去除，從而改變骨骼的大小和形狀。人類的骨塑建能力通常在20-30歲時(shí)達(dá)到頂峰，之后會(huì)發(fā)生一個(gè)不同的過程，稱為“骨重建”，這是指移除舊骨并用新骨替換的過程，這一過程很重要，特別是當(dāng)發(fā)生骨折或者舊骨變得脆弱而需要替換的時(shí)候。此外，當(dāng)機(jī)體缺乏或需要鈣和磷來滿足其它細(xì)胞或組織功能時(shí)，骨重建也會(huì)被激活。

骨骼是由稱為成骨細(xì)胞的非造血細(xì)胞形成的，它們來源于骨髓中的基質(zhì)細(xì)胞。成骨細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白，形成鈣和磷沉積的支架，從而形成新骨。另一方面，一種叫做破骨細(xì)胞的骨細(xì)胞行使骨吸收的功能，它們來源于骨髓內(nèi)的造血干細(xì)胞。破骨細(xì)胞粘附并分泌氫離子到骨骼表面，從而溶解并釋放骨骼中的礦物質(zhì)沉積。

因此，在骨重建過程中，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的持續(xù)相互作用對(duì)維持骨骼穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。當(dāng)骨骼穩(wěn)態(tài)得不到維持時(shí)，就會(huì)發(fā)生骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松等衰弱性骨骼疾病。這主要是由于破骨細(xì)胞活性被過度激活或者成骨細(xì)胞活性受到抑制，使得骨骼降解比新骨骼形成要多。

骨質(zhì)疏松是一種全球性的健康危機(jī)，主要發(fā)生在老齡化人口中。因此，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人類壽命不斷延長(zhǎng)，更深入地了解如何保持骨骼健康以及如何預(yù)防和治療骨質(zhì)減少是至關(guān)重要的?，F(xiàn)在，越來越明顯的是，腸道健康可能對(duì)維持骨骼健康有間接影響。

腸道菌群會(huì)影響腸道屏障通透性

腸道是人體最大的器官之一，作為消化系統(tǒng)的一部分，它的主要目標(biāo)是將重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收到血液中，以維持細(xì)胞和身體功能所需的能量，同時(shí)需要將那些對(duì)人體有害的物質(zhì)擋在外面。

許多外來病原體和毒素可能隨我們所攝入的食物而進(jìn)入腸道中，如果沒有腸道防御屏障，人體的一些關(guān)鍵功能就可能會(huì)受到損害。因此，為了保護(hù)身體，腸道內(nèi)存在多種防御屏障：

• 首先，腸道最重要的屏障之一是一層緊密排列的腸上皮細(xì)胞，它是一種物理屏障，將外界環(huán)境與體內(nèi)器官分隔開來。這些腸上皮細(xì)胞通過緊密連接、黏著連接和橋粒連接在一起。這三種連接一起工作，協(xié)助離子選擇性運(yùn)輸穿過上皮層，也保護(hù)上皮層的完整性。

• 其次，為了進(jìn)一步幫助腸上皮細(xì)胞的完整性，上皮層中一種叫做杯狀細(xì)胞的特化細(xì)胞會(huì)分泌黏蛋白，以增加和維持黏液層，這是一個(gè)生化屏障，防止腸道菌群和病原體直接與上皮細(xì)胞相互作用。黏液層又分為內(nèi)黏液層和外黏液層，其中腸道細(xì)菌存在于外黏液層，由數(shù)以萬億計(jì)的細(xì)菌組成。當(dāng)這些細(xì)菌保持體內(nèi)平衡時(shí)，它們?cè)谀c道功能中發(fā)揮重要作用，幫助消化腸道自身無法消化的食物。

• 最后，在上皮細(xì)胞下面是一群免疫細(xì)胞，它們充當(dāng)?shù)谌婪谰€，阻止腸道細(xì)菌進(jìn)入身體循環(huán)，這是免疫屏障。這些腸道免疫細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞，被安置在腸道相關(guān)淋巴組織或分散在整個(gè)腸道固有層中。

在炎癥性疾病狀態(tài)下，腸道屏障會(huì)受損，腸道通透性增加，這使身體容易受到外來物質(zhì)或腸道細(xì)菌易位進(jìn)入血液循環(huán)的影響，從而加劇炎癥，這也就是“腸漏”。

除了細(xì)胞間連接的直接調(diào)節(jié)異常以外，杯狀細(xì)胞分泌的保護(hù)性黏液層的減少也會(huì)導(dǎo)致屏障完整性的破壞，允許腸道細(xì)菌與腸上皮細(xì)胞直接相互作用并穿過上皮層。

腸道菌群的組成也可以影響腸道屏障的完整性和炎癥。隨著多年來證據(jù)的積累，恢復(fù)或平衡腸道菌群已經(jīng)成為一種防止腸道通透性增加和抑制炎癥的極具吸引力的方法。重新引入有益細(xì)菌已經(jīng)被證明可以恢復(fù)腸道菌群并減少疾病的嚴(yán)重程度。

例如，飲食中膽堿和肉堿的增加會(huì)通過腸道菌群代謝產(chǎn)生三甲胺，并在肝臟中轉(zhuǎn)化為氧化三甲胺，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加；補(bǔ)充乳酸菌可以降低氧化三甲胺的水平，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。此外，糖尿病會(huì)改變厚壁菌門和擬桿菌門兩種主要細(xì)菌門的豐度，導(dǎo)致疾病加重；補(bǔ)充乳酸菌可以減少炎癥反應(yīng)。

腸道菌群會(huì)影響骨質(zhì)量

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道相關(guān)炎癥性疾病與骨量減少有關(guān)，這表明腸道健康與骨骼健康是相互關(guān)聯(lián)的。

骨質(zhì)疏松患者的腸道菌群多樣性要明顯高于健康個(gè)體，特別是厚壁菌門的豐度。一項(xiàng)比較健康個(gè)體、骨質(zhì)減少個(gè)體和骨質(zhì)疏松患者的腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)流失的嚴(yán)重程度與腸道菌群的多樣性密切相關(guān)。此外，一項(xiàng)針對(duì)低骨密度的老年女性的臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充益生菌恢復(fù)腸道菌群可以幫助減少骨質(zhì)流失。

2012年，瑞典哥德堡大學(xué)的研究人員首次發(fā)現(xiàn)無菌小鼠的骨量明顯增加，破骨細(xì)胞數(shù)量明顯減少，骨髓產(chǎn)生的CD4+ T細(xì)胞與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞明顯減少，而在3周齡時(shí)重建無菌小鼠的腸道菌群，骨量和破骨細(xì)胞數(shù)目以及骨髓產(chǎn)生CD4+ T細(xì)胞與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞都恢復(fù)正常。同時(shí)，無菌小鼠骨骼中的一些炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)也明顯減少。所以腸道菌群可能通過改變骨骼中的免疫狀態(tài)，進(jìn)而影響破骨細(xì)胞的生成，參與調(diào)節(jié)骨代謝。支持這一觀點(diǎn)的是，通過使用抗生素清除腸道菌群，也被證明可以恢復(fù)骨量。

盡管如此，現(xiàn)在仍不清楚為什么完全清除腸道菌群會(huì)對(duì)骨骼健康有益。一個(gè)可能的原因是在存在腸道細(xì)菌的情況下，細(xì)菌代謝產(chǎn)物可能通過腸道緩慢滲漏，然后通過多種途徑激活破骨細(xì)胞或抑制成骨細(xì)胞。此外，在發(fā)育過程中，當(dāng)腸道還沒有完全形成，無菌狀態(tài)可以防止一些潛在的有害細(xì)菌進(jìn)入人體血液，這也可能是一個(gè)潛在的機(jī)制。

然而，一旦人體腸道發(fā)育成熟，腸道菌群顯然有益于許多對(duì)人類健康至關(guān)重要的生物學(xué)功能。比如，腸道和腸道菌群之間的共生關(guān)系在幫助吸收腸道自身無法吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)方面非常重要。腸道菌群也是維生素K2的重要來源，這是骨鈣素的功能所必需的，可以通過刺激成骨細(xì)胞來影響骨形成。此外，研究表明，使用抗生素清除斷奶后的小鼠腸道菌群導(dǎo)致維生素K2水平的降低與小鼠骨鈣素和骨強(qiáng)度的降低有關(guān)。

由于腸道菌群和骨骼健康之間的關(guān)系，重新引入有益細(xì)菌最近在骨骼健康領(lǐng)域也引起了廣泛的興趣。臨床前的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充某些益生菌可以通過恢復(fù)腸道菌群和腸道通透性來促進(jìn)骨骼健康。

雌激素會(huì)抑制參與刺激破骨形成和骨質(zhì)流失的細(xì)胞因子，因此女性絕經(jīng)后雌激素的缺乏也容易導(dǎo)致骨量流失。給正常小鼠注射抑制性激素產(chǎn)生的促性腺激素釋放激素亮丙瑞林，會(huì)出現(xiàn)明顯骨量丟失，骨密度下降，可以模擬女性絕經(jīng)后雌激素缺乏導(dǎo)致的骨質(zhì)流失。但是給無菌小鼠注射亮丙瑞林，骨量丟失和骨密度下降則不明顯。因此，腸道菌群可能也在性激素缺乏引起的骨量丟失中起到重要作用。給這些雌激素缺乏的小鼠補(bǔ)充羅伊氏乳桿菌可以防止骨質(zhì)流失。

此外，其它研究表明，在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)或抗生素誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)小鼠中，補(bǔ)充羅伊氏乳桿菌可以通過減少腸道菌群失調(diào)和腸道屏障功能紊亂來抑制骨質(zhì)流失。

腸道菌群的改變究竟是如何影響骨骼穩(wěn)態(tài)？

• 腸道菌群的改變導(dǎo)致的腸漏，可以導(dǎo)致細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物易位到身體其它器官，比如骨骼。

顯然，腸道菌群的改變會(huì)影響腸道屏障通透性，而腸道通透性增加可能導(dǎo)致細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物向骨骼的易位增加，從而增加和延長(zhǎng)破骨細(xì)胞生成。

此外，為了防止全身感染，骨骼和其它器官中的免疫細(xì)胞會(huì)表達(dá)Toll樣受體識(shí)別病原體。TLR4是研究最深入的Toll樣受體之一，在免疫細(xì)胞上高表達(dá)，并被脂多糖（LPS）和損傷相關(guān)分子模式配體激活。TLR4一旦被激活，就會(huì)促進(jìn)先天免疫反應(yīng)和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。炎癥因子特別是IL-23的增加可以促進(jìn)骨髓中致病性Th17細(xì)胞的成熟，進(jìn)而刺激破骨細(xì)胞生成，導(dǎo)致骨質(zhì)流失增加。

TLR4也被證明在間充質(zhì)干細(xì)胞上表達(dá)，而間充質(zhì)干細(xì)胞在骨形成中起著關(guān)鍵作用。間充質(zhì)干細(xì)胞上TLR4的激活可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化。雖然成骨細(xì)胞促進(jìn)骨形成，但有研究表明，在LPS刺激下，成骨細(xì)胞可以促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和骨降解。

• 腸道菌群的改變會(huì)影響丁酸的產(chǎn)生，從而通過影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化而影響骨形成。

腸道菌群代謝物，特別是短鏈脂肪酸，在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。有趣的是，短鏈脂肪酸也與改善骨骼健康有關(guān)。

美國(guó)埃默里大學(xué)的研究人員進(jìn)行了一系列研究，探索了腸道和骨骼之間的相互作用。

首先，通過補(bǔ)充益生菌促進(jìn)丁酸的產(chǎn)生或直接補(bǔ)充丁酸，可以通過激活成骨細(xì)胞中的Wnt信號(hào)通路，從而增加骨形成。

甲狀旁腺激素是骨骼發(fā)育的重要調(diào)節(jié)因子，它促進(jìn)骨形成和骨吸收。通過利用廣譜抗生素清除腸道菌群的小鼠和無菌小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺激素需要依賴腸道菌群來刺激骨形成和增加骨量。腸道菌群的清除降低了丁酸的產(chǎn)生水平，這是一種負(fù)責(zé)腸道-骨骼通訊交流的代謝物，而生理水平的重建可以恢復(fù)了甲狀旁腺激素誘導(dǎo)的合成代謝。

丁酸的活性是由樹突狀細(xì)胞中的GPR43信號(hào)通路和T細(xì)胞中的不依賴于GPR43的信號(hào)通路所介導(dǎo)的。甲狀旁腺激素需要丁酸來增加骨髓調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以激活Wnt依賴的骨形成?？傊?，腸道菌群產(chǎn)生的丁酸在觸發(fā)調(diào)節(jié)通路中具有重要作用，而這些通路對(duì)于骨骼中甲狀旁腺激素的促進(jìn)骨骼形成作用至關(guān)重要。

• 腸道菌群的改變可導(dǎo)致腸道TH17細(xì)胞的增加，從而增加TH17細(xì)胞向骨骼的易位，這會(huì)通過刺激骨髓中破骨細(xì)胞的分化而促進(jìn)骨分解。

腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)可導(dǎo)致炎癥性免疫表型，這包括產(chǎn)白細(xì)胞介素-17（IL-17）的TH17細(xì)胞的增加，從而導(dǎo)致TH17細(xì)胞向骨骼的易位增加。骨髓中TH17細(xì)胞和IL-17的增加會(huì)通過刺激骨髓中破骨細(xì)胞的分化而促進(jìn)骨分解。

研究人員調(diào)查了腸道免疫細(xì)胞在甲狀旁腺功能亢進(jìn)背景下的骨重建中的作用。骨質(zhì)流失是甲狀旁腺功能亢進(jìn)的常見并發(fā)癥。研究人員使用抗生素清除腸道菌群的小鼠或無菌小鼠發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺激素只會(huì)導(dǎo)致腸道中富含分枝絲狀菌的小鼠出現(xiàn)骨質(zhì)流失。在腸道中存在豐富的分枝絲狀菌的小鼠中，甲狀旁腺激素會(huì)增加腸道TH17細(xì)胞的數(shù)量，這些細(xì)胞流出腸道，進(jìn)入循環(huán)，遷移到骨髓中，導(dǎo)致骨骼退化。

總結(jié)

在過去的十多年里，腸道菌群顯然已經(jīng)成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)，它在許多慢性疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著重要作用，通過補(bǔ)充有益細(xì)菌可以降低許多慢性疾病的嚴(yán)重程度，比如自身免疫性疾病、糖尿病、癌癥和心血管疾病等等。

最近，腸道與骨骼的相互作用也越來越受到骨生物學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注，腸道菌群也被證明在調(diào)節(jié)骨量方面起著重要作用。因此，以腸道菌群為靶點(diǎn)可能是骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松患者的潛在替代治療途徑。從目前收集到的知識(shí)來看，通過健康飲食和使用益生菌或益生元來恢復(fù)腸道菌群的平衡似乎對(duì)恢復(fù)骨骼健康有益。當(dāng)然，在將益生菌或益生元直接推薦給容易發(fā)生骨質(zhì)減少的老年群體之前，還有許多問題需要回答，但是保持健康的飲食和生活方式，維持健康的腸道菌群，任何時(shí)候都不應(yīng)該被忽視。