4月23-25日，“中國工程院2021年醫(yī)學(xué)科學(xué)前沿論壇、第十二屆個體化醫(yī)學(xué)湘雅論壇”在廣州舉行。本次論壇搭建了高水平的學(xué)術(shù)交流平臺，匯聚中國工程院鐘南山院士、陳薇院士、王紅陽院士、王軍志院士、陳志南院士、林東昕院士、周宏灝院士等20余位國內(nèi)知名專家。其中香港浸會大學(xué)表型組學(xué)研究中心賈偉教授，繪云生物的創(chuàng)始人受邀參加此次論壇并發(fā)表學(xué)術(shù)演講。

聚焦個體化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)盛宴

隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，以及人們對醫(yī)療需求的不斷提高，個體化醫(yī)學(xué)已成為醫(yī)療健康領(lǐng)域的發(fā)展趨勢。為進(jìn)一步擴(kuò)大學(xué)術(shù)交流，分享個體化醫(yī)學(xué)的最新進(jìn)展，論壇嘉賓圍繞基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀組、蛋白組、代謝組、腸道微生物組等多組學(xué)在個體化治療領(lǐng)域的研究及應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行深入探討，聚焦個體化醫(yī)學(xué)當(dāng)前面臨的問題、未來十年的發(fā)展機(jī)遇，以及臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)及對策。

4月24日，第四次參與此論壇的賈偉教授以《腸道菌-膽汁酸調(diào)控與消化道腫瘤》為題，與在場嘉賓們進(jìn)行了智慧分享與碰撞。

以下為賈偉教授此次演講的精彩內(nèi)容：

腸道菌群-膽汁酸：消化道癌癥的幕后推手

演講伊始，賈偉教授提出了在代謝組學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)現(xiàn)：腸道菌群結(jié)構(gòu)的多樣性變化引起的膽汁酸代謝紊亂、腸道炎癥是結(jié)直腸癌和肝癌這兩大國內(nèi)高發(fā)癌癥的共同發(fā)病因素。

|結(jié)直腸癌|

賈偉教授圍繞這一發(fā)現(xiàn)，提到在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展過程中，腸道菌群的變化非常顯著，部分腸道菌屬的數(shù)量顯著升高，包括具核梭桿菌（表達(dá)黏附素FadA和腫瘤細(xì)胞表面的蛋白結(jié)合，激活下游信號通路）、攜帶pks的大腸桿菌（誘發(fā)結(jié)腸上皮細(xì)胞的基因突變）、脆弱擬桿菌（促炎作用）和硫代謝菌（產(chǎn)生有細(xì)胞毒性的硫化氫）等。

膽汁酸對結(jié)直腸癌則有推波助瀾的作用：腸道中的膽汁酸能夠和細(xì)胞膜結(jié)合，釋放花生四烯酸，促進(jìn)活性氧化物ROS的產(chǎn)生，誘導(dǎo)DNA損傷；膽汁酸還可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)；通過一系列信號傳導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。

  膽汁酸誘發(fā)結(jié)直腸癌的機(jī)制

|肝癌|

至于肝癌的情況則較為復(fù)雜，其病因有很多種，病毒性的甲、乙、丙肝等，非病毒性的脂肪肝、酒精性肝炎、食物中毒、藥物毒性造成的肝損傷等，在發(fā)展成為肝癌過程中都伴隨著劇烈的腸道菌群的變化，這些變化之間雖然存在著差異，但也有共性的表型：肝病病人的腸道通透性增加，出現(xiàn)腸滲漏；由于腸滲漏帶來的腸道菌碎片 (革蘭氏陰性菌LPS，革蘭氏陽性菌LTA)、腸道菌有害代謝物 (TMAO、醛類物質(zhì)、次級膽汁酸等)。

  膽汁酸誘發(fā)肝癌的機(jī)制

膽汁酸引起的肝癌也和 ROS損傷DNA、炎癥反應(yīng)、腫瘤細(xì)胞增殖和抑制凋亡有關(guān)。賈偉教授強(qiáng)調(diào)，幾乎所有的肝病都伴隨著膽汁酸在肝臟的蓄積，這背后一個重要原因是肝臟膽汁酸核受體FXR表達(dá)和活性下降，影響FXR調(diào)控膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)。

賈偉教授團(tuán)隊(duì)通過STAM肝病小鼠模型、高脂誘導(dǎo)的肝癌小鼠模型模擬人類肝病進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生LPS和膽汁酸代謝相關(guān)腸道菌顯著升高，次級膽汁酸也顯著升高，而消膽胺（一種不會被吸收和代謝的陰離子交換樹脂，可以吸附體內(nèi)膽汁酸并排泄出體外）能有效阻斷高膽汁酸引起的肝癌。

另外進(jìn)行的1300多例臨床隊(duì)列研究數(shù)據(jù)顯示，乙肝病人比正常對照組的血清膽汁酸水平高出許多，賈偉教授認(rèn)為這不僅是肝病的結(jié)果，很可能是肝病發(fā)展的推手。

根據(jù)進(jìn)一步觀察，可以發(fā)現(xiàn)臨床乙肝-肝纖維化病人的血清膽汁酸的水平與纖維化程度呈正相關(guān)，其中結(jié)合型的次級膽汁酸（TDCA和GDCA）可通過激活肝臟星狀細(xì)胞中的TGR5/ERK1/2，TRG5/p38 MAPK兩條信號通路來誘導(dǎo)肝纖維化。

賈偉教授總結(jié)到，大家通常認(rèn)為肝癌就是肝臟出現(xiàn)問題，在治療上總是僅針對肝臟，但其實(shí)腸道也是肝癌發(fā)生、發(fā)展的主要靶點(diǎn)。

比如高糖高脂食物進(jìn)入身體后，不是簡單地引起脂肪肝，進(jìn)而自動演變?yōu)楦窝?、肝纖維化、肝硬化到肝癌，而是主要改變了腸道菌群的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致產(chǎn)生膽汁酸和其他肝毒性代謝物的一系列細(xì)菌發(fā)生變化。有害的代謝物濃度升高并經(jīng)過腸肝循環(huán)進(jìn)入肝臟后，一方面造成DNA損害，另一方面激活肝星狀細(xì)胞從而推動肝纖維化，再逐步向肝癌發(fā)展。

因此，賈偉教授提出“肝病腸治”將是未來個體化醫(yī)學(xué)的一個新策略。

|胃癌|

賈偉教授還對腸道菌、膽汁酸對胃癌的發(fā)生發(fā)展做了深入研究。

因十二指腸胃反流是胃癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，所以賈偉教授團(tuán)隊(duì)在臨床上收集了正常人、胃反流病人以及胃癌病人的胃液，發(fā)現(xiàn)胃反流和胃癌組的胃液中膽汁酸顯著升高，胃液酸度下降，改變了微生態(tài)，腸道細(xì)菌通過反流進(jìn)入胃液大量繁殖，產(chǎn)LPS菌豐度顯著上升。

機(jī)制研究表明，一些結(jié)合型的次級膽汁酸通過激活胃上皮細(xì)胞的 IL-6/JAK-STAT3 的信號通路，促進(jìn)了胃癌的發(fā)生。

演講結(jié)尾，賈偉教授指出調(diào)節(jié)膽汁酸的合成和代謝，調(diào)控膽汁酸代謝信號通路，是研究包括腫瘤在內(nèi)的代謝性疾病治療的重要方向：