阿爾茨海默癥（AD），俗稱(chēng)“老年癡呆癥”，全球約有5000萬(wàn)癡呆癥病例，每年新增約有1000萬(wàn)例，在中國(guó)，有上千萬(wàn)患者，位居全球第一。盡管科學(xué)界在阿爾茨海默癥上投入了許多精力，但目前仍然沒(méi)有十分有效的治療方案來(lái)預(yù)防或治愈阿爾茨海默癥。

2021年4月22日，愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院、哥倫比亞大學(xué)研究人員在國(guó)際醫(yī)學(xué)頂刊" Cell "上在線發(fā)表了一篇題為"Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome"的研究論文。

研究人員設(shè)計(jì)了一種藥物，可逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默氏癥小鼠疾病的關(guān)鍵癥狀。該藥物通過(guò)活化細(xì)胞清潔機(jī)制來(lái)發(fā)揮作用，通過(guò)消化和回收多余的蛋白質(zhì)來(lái)消除它們。

活化細(xì)胞清潔機(jī)制，該研究的共同研究負(fù)責(zé)人Cuervo博士，早在1990年發(fā)現(xiàn)了這種細(xì)胞清潔過(guò)程的存在，這種過(guò)程被稱(chēng)為分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）。

隨著年齡的增長(zhǎng)，CMA的效率降低，從而增加了有害蛋白質(zhì)堆積成不溶性團(tuán)塊并損害細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)際上，阿爾茨海默氏病和所有其他神經(jīng)退行性疾病的特征是患者大腦中存在有毒蛋白質(zhì)聚集體。

該研究揭示了CMA和阿爾茨海默氏病之間的動(dòng)態(tài)相互作用。研究結(jié)果表明，提高CMA的藥物可能為治療神經(jīng)退行性疾病提供希望。

建立CMA與老年癡呆癥的聯(lián)系

首先，研究人員研究了CMA受損是否會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥。在具有缺乏CMA的興奮性大腦神經(jīng)元的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，缺乏CMA足以引起短期記憶喪失，行走障礙以及在阿爾茨海默氏病的嚙齒動(dòng)物模型中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的其他問(wèn)題。

此外還發(fā)現(xiàn)，CMA的缺失會(huì)嚴(yán)重破壞蛋白穩(wěn)態(tài)，即細(xì)胞調(diào)節(jié)其所含蛋白質(zhì)的能力。

接著，研究人員又分析了阿爾茨海默氏癥是否會(huì)導(dǎo)致CMA受損。研究人員研究了從阿爾茨海默病患者和健康對(duì)照組死后獲得的神經(jīng)元的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)。

測(cè)序數(shù)據(jù)表明，在阿爾茨海默氏癥早期患者的大腦中，CMA活性受到一定程度的抑制，而在晚期阿爾茨海默氏癥患者的大腦中，CMA活性則受到更大程度的抑制。

最后，研究人員指出，70歲時(shí)，CMA活性通常下降了約30％，大多數(shù)人的大腦可以彌補(bǔ)這種下降。但是，如果將神經(jīng)退行性疾病添加進(jìn)來(lái)，則對(duì)腦神經(jīng)元的正常蛋白質(zhì)組成的影響可能是毀滅性的。

綜上所述，CMA缺乏癥與阿爾茨海默氏病的病理學(xué)相互協(xié)同作用，大大加快了疾病的進(jìn)程。

設(shè)計(jì)新藥物CA

現(xiàn)在，研究人員清楚了CMA與疾病的關(guān)系，開(kāi)始著手設(shè)計(jì)一種新藥CA，通過(guò)提高關(guān)鍵CMA成分的含量來(lái)重振CMA的效率。

在CMA中，伴侶蛋白質(zhì)與人體細(xì)胞中受損或有缺陷的蛋白質(zhì)結(jié)合。分子伴侶將其貨物運(yùn)送至細(xì)胞的溶酶體細(xì)胞器，消化并回收廢物。為了成功地將其貨物運(yùn)入溶酶體，伴侶必須首先將物質(zhì)“?？俊痹诜Q(chēng)為L(zhǎng)AMP2A的蛋白質(zhì)受體上。溶酶體上的LAMP2A受體越多，可能的CMA活性水平就越高。這種名為CA的新藥通過(guò)增加LAMP2A受體的數(shù)量起作用。

伴侶介導(dǎo)的神經(jīng)元自噬：陪伴受損tau蛋白分子（綠色）的蛋白伴侶（紅色圓圈）與LAMP2受體（藍(lán)色）對(duì)接在細(xì)胞溶酶體（橙色）上，并將tau蛋白推入溶酶體內(nèi)部，在那里它被消化了。

隨著年齡的增長(zhǎng)，LAMP2A受體的降解速度會(huì)更快，因此老年人傾向于將較少的受體用于將不需要的蛋白質(zhì)遞送到溶酶體中。CA將LAMP2A恢復(fù)到年輕的水平，使CMA擺脫了tau蛋白和其他缺陷蛋白的作用，從而不會(huì)形成那些有毒的蛋白團(tuán)塊。

CA新藥在小鼠中測(cè)試

研究人員在兩種不同的阿爾茨海默病小鼠模型中測(cè)試了CA。在這兩種疾病小鼠模型中，口服劑量超過(guò)4到6個(gè)月CA的小鼠，可改善記憶、抑郁和焦慮，使治療的小鼠與健康對(duì)照小鼠狀態(tài)接近，行走能力顯著提高。在腦神經(jīng)元分析中，與未經(jīng)治療的相比，藥物顯著降低了tau蛋白和蛋白團(tuán)的水平。

用藥物CA治療阿爾茨海默氏癥的小鼠模型后，與未經(jīng)治療的小鼠的大腦神經(jīng)元相比，其大腦神經(jīng)元中蛋白團(tuán)塊的數(shù)量要少得多

重要的是，這兩種模型中的動(dòng)物都已經(jīng)出現(xiàn)了疾病的癥狀，而且在給藥之前，它們的神經(jīng)元已經(jīng)被有毒蛋白質(zhì)堵塞了，這意味著即使在疾病后期，這種藥物也有助于保護(hù)神經(jīng)元功能。

更讓研究人員興奮的是，這種藥物能顯著減少神經(jīng)膠質(zhì)增生癥，即大腦神經(jīng)元周?chē)?xì)胞的炎癥和疤痕。更重要的是，即使長(zhǎng)時(shí)間每天服用CA，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該藥物損害其他器官。

總之，該研究揭示了CMA和阿爾茨海默氏病之間的動(dòng)態(tài)相互作用。研究結(jié)果表明，提高CMA的藥物可能為治療神經(jīng)退行性疾病提供希望。

論文鏈接：

https:///10.1016/j.cell.2021.03.048