淀粉樣變性是細(xì)胞外的蛋白纖維在各器官異位沉積，當(dāng)累及心臟時，多表現(xiàn)為限制性心肌病，臨床上絕大部分心臟淀粉樣變（cardiac amyloidosis, CA）屬于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin amyloidosis, ATTR）相關(guān)性或輕鏈沉積性（amyloidosis light-chain, AL）疾病。心力衰竭和心律失常是CA患者最常見的臨床表現(xiàn)，CA患者長期管理有兩個重點：一是通過治療原發(fā)病延長壽命；二是通過改善血流動力學(xué)改善癥狀和體征。目前，沒有明確的證據(jù)表明心律失常與預(yù)后之間的關(guān)系，因此，處理心律失常更多被認(rèn)為是改善臨床癥狀的治療。房顫、室性心律失常及傳導(dǎo)阻滯是CA患者最常見的心律失常，下面對上述心律失常的管理分別進行討論。

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房顫

      CA患者房顫的發(fā)生率顯著高于正常人群，需要重點管理。文獻報道房顫的發(fā)生率在不同類型CA中有所差異，其中，野生型ATTR (ATTRwt)合并房顫最高。一項納入238例CA患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，44%的CA患者合并房顫，而社區(qū)人群房顫的發(fā)生率僅1%，ATTRwt、AL、遺傳性ATTR型(hATTR)CA患者房顫的發(fā)生率分別為71%、26%和19%。而另一項研究發(fā)現(xiàn)，262例CA患者中15%合并房顫，ATTRwt、AL、hATTR型發(fā)生率分別為40%、9%和11%。導(dǎo)致ATTRwt患者房顫發(fā)生率顯著增高的原因可能是這部分人群多為男性、年齡更大和心功能不全患者的房顫持續(xù)時間更長。雖然房顫發(fā)生率高，但是否合并房顫及房顫類型均與預(yù)后無明確關(guān)系，原因可能是CA患者整體的壽命較短。

1.1  抗凝治療

      合并房顫的CA患者心腔血栓、卒中及體循環(huán)栓塞的風(fēng)險很高，如無禁忌證，需積極抗凝治療。CA可累及左右心房，導(dǎo)致心房機械收縮功能下降、血流淤滯、內(nèi)皮功能受損以及血液高凝狀態(tài)而形成血栓；即使在竇性心律的患者中，也有心房血栓脫落引起心源性腦栓塞的報道。高達(dá)33%的CA合并房顫患者通過活檢或經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography, TEE）檢查發(fā)現(xiàn)心臟血栓，多出現(xiàn)在左、右心房及心耳，其中，約30%~40%的心腔血栓為兩個或更多。亞組分析發(fā)現(xiàn)，AL患者心腔內(nèi)血栓發(fā)生率更高，ATTR患者高于正常人群但低于AL患者。越來越多文獻報道，CA合并房顫的患者會有更高的心源性栓塞風(fēng)險。一項關(guān)于ATTR的隊列研究發(fā)現(xiàn)，患者左心耳的血栓與CHA2DS2-VASc評分無關(guān)，由于AL患者心腔內(nèi)血栓發(fā)生率可能比ATTR患者更高，故部分專家認(rèn)為CHA2DS2-VASc評分可能并不適用于評估CA患者的卒中風(fēng)險，建議CA合并房顫患者常規(guī)抗凝而無須參考CHA2DS2-VASc評分。另外，對于需要電轉(zhuǎn)復(fù)的CA患者，即使接受了3周以上的規(guī)范抗凝治療或房顫持續(xù)時間<48 h，心房仍可出現(xiàn)血栓，故非緊急復(fù)律時，應(yīng)常規(guī)行TEE排查心房血栓。然而，至今沒有關(guān)于CA患者抗凝藥物比較的前瞻性研究，肝素制劑、維生素K拮抗劑及直接口服抗凝藥物的療效及安全性孰優(yōu)孰劣仍不明確。在此情況下，實際工作中建議在現(xiàn)有房顫臨床指南的指導(dǎo)下開展臨床工作。

1.2  心率控制策略

      由于CA患者特殊的血流動力學(xué)改變特點，不應(yīng)過于積極控制心室率。CA患者是典型的限制性心功能受損，射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(HFpEF)和射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(HFrEF)可同時存在，每搏輸出量低且固定，所以需要很高的左室充盈壓及較高的心率維持心輸出量。臨床上，CA患者對常用于控制房顫心室率的藥物，如β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑及地高辛的耐受性普遍不佳，使用時還需警惕心率下降后心排量降低的問題。而患者對地高辛和鈣通道阻滯劑的不耐受還和它們的生化特性有關(guān)，據(jù)文獻報道，兩者都可以在體外和淀粉樣變纖維緊密結(jié)合，從而可使血藥濃度升高，導(dǎo)致過量中毒的風(fēng)險。目前認(rèn)為，心室率控制用藥應(yīng)從小劑量開始，如使用地高辛必須定期監(jiān)測藥物濃度、電解質(zhì)和腎功能，而我國《系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南》則禁止該類患者使用地高辛。如遇到心室率難以控制的患者，可考慮進行房室結(jié)消融聯(lián)合起搏器植入進行治療。

1.3  節(jié)律控制策略

      由于心室率控制策略存在種種問題，臨床更偏好節(jié)律控制策略。胺碘酮在CA患者中耐受性較好，可能是控制節(jié)律的理想藥物之一，我國AL診治指南也推薦將胺碘酮作為節(jié)律控制或心率控制策略的用藥。由于CA患者房顫發(fā)作時心衰癥狀明顯，藥物控制心室率難以耐受，理論上，CA患者應(yīng)長期維持竇性心律，但沒有證據(jù)證明其獲益。Mints等發(fā)現(xiàn)，使用胺碘酮、索他洛爾、多非利特或普羅帕酮，與對照組相比，死亡率均無下降（HR=1.7，P=0.08）。從生理學(xué)角度而言，由于房顫合并CA患者左心室壓力太高，多普勒超聲觀察到舒張早期從左心房收縮中獲得的充盈量其實非常有限，所以，限制性心功能受損的患者可能難以從節(jié)律控制策略中獲益，故對于CA患者是否需要嚴(yán)格維持竇律仍需進一步研究證實。直流電復(fù)律適用于癥狀明顯或血流動力學(xué)不穩(wěn)定的房顫，但不同人群的成功率和復(fù)發(fā)率有所差異。Sanchis等報道，電復(fù)律后3個月及1年房顫的復(fù)發(fā)率高達(dá)55%和70%。El-Am等發(fā)現(xiàn)CA患者與對照組電復(fù)律即時成功率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但CA組遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率更高，并有更多的CA患者因復(fù)律前發(fā)現(xiàn)心房血栓而取消電復(fù)律，即使經(jīng)過充分抗凝治療，心腔血栓發(fā)生率仍然很高。因此，如無禁忌，CA患者進行電復(fù)律前都必須完善TEE以排除心腔內(nèi)血栓。關(guān)于射頻消融治療的臨床資料較少，而且均為小樣本研究，總體而言，進行消融治療有助于降低死亡率和減少因心衰、心律失常住院事件，但也發(fā)現(xiàn)消融后房顫復(fù)發(fā)率非常高。Tan等發(fā)現(xiàn)CA患者消融后長期成功率低于正常人群（1年及3年竇律維持成功率分別為75%和60%）。因此，《2020日本循環(huán)學(xué)會心肌淀粉樣變診治指南》認(rèn)為，對于CA合并陣發(fā)性房顫的患者，如果沒有左房擴大或左室肥厚表現(xiàn)，可考慮行射頻消融術(shù)治療（Ⅱ b, C）；然而，AL患者由于預(yù)后極差和左房擴大或左室肥厚顯著，并不推薦行射頻消融術(shù)治療（Ⅲ,C）。

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室性心律失常

      室性心律失常在CA患者中常見，并和預(yù)后相關(guān)；室性早搏、非持續(xù)性室速（nonsustained ventricular tachycardia，NSVT）及持續(xù)性室速已證實和心律失常相關(guān)性猝死有關(guān)。不同研究發(fā)現(xiàn)，室性心律失常發(fā)生率高達(dá)65%~74%，其中持續(xù)性室速或心室顫動的發(fā)生率為8%~19%。Varr等的研究中6例有NSVT發(fā)作并接受植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter defibrillator, ICD）治療的患者均出現(xiàn)了恰當(dāng)?shù)碾姄糁委?，由此，他認(rèn)為NSVT發(fā)作可能是植入ICD的指征之一。但究竟哪些室性心律失常的患者能從ICD中獲益，仍需進一步的臨床研究證實。既往研究表明約一半CA患者出現(xiàn)猝死，但ICD治療推薦并不積極，原因有三：第一，回顧既往患者資料，大部分猝死繼發(fā)于電機械分離的無脈性電活動而非致命性室性心律失常；第二，CA患者除顫的閾值往往較高，導(dǎo)致除顫成功率下降；第三，CA患者往往預(yù)期壽命短而不適宜積極植入ICD治療。同樣，目前《2015 ESC室性心律失常猝死防治指南》及《2017 AHA/ACC/HRS室性心律失常猝死防治指南》對于ICD植入推薦仍持謹(jǐn)慎態(tài)度。由于缺乏臨床證據(jù)，故《2015 ESC室性心律失常猝死防治指南》未對植入ICD進行猝死一級預(yù)防提出任何建議；如果CA患者因室性心律失常導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定，預(yù)期壽命1年以上并且身體機能良好，可以考慮植入ICD行猝死二級預(yù)防（Ⅱa, C）?！?017 AHA/ACC/HRS室性心律失常猝死防治指南》也因同樣原因，建議對植入ICD行一級或二級猝死預(yù)防開展“個體化”管理。歐美指南均不建議預(yù)期壽命不足1年，藥物治療無效，紐約心功能分級Ⅳ級并且不考慮心臟再同步化治療、心臟移植或左心輔助裝置的患者植入ICD進行猝死預(yù)防。既往觀察性研究發(fā)現(xiàn)CA患者植入ICD后，恰當(dāng)?shù)腎CD電擊治療為6%~32%，這些研究中的患者多為AL型，可能不能反映CA患者的整體病情。而ICD的“金標(biāo)準(zhǔn)”MADIT-Ⅱ及DANISH研究中，恰當(dāng)?shù)腎CD治療分別為23%和29%。然而，并沒有證據(jù)顯示ICD可以降低CA患者的死亡率，亦沒有發(fā)現(xiàn)任何臨床、心臟超聲及生物學(xué)指標(biāo)與CA患者的室性心律失常事件相關(guān)。總體而言，隨著現(xiàn)代藥物治療對CA患者預(yù)后的改善，既往的研究數(shù)據(jù)可能已經(jīng)過時，故需要更多的前瞻性研究去證實CA患者是如何從ICD中獲益的。

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傳導(dǎo)阻滯

      傳導(dǎo)阻滯在CA患者中十分常見，相比單純的病態(tài)竇房結(jié)表現(xiàn)，房室結(jié)及希浦系統(tǒng)的傳導(dǎo)阻滯更為多見，相關(guān)的病理生理機制目前尚不明確。一項研究對23例CA患者進行尸檢，其中有3例患者的傳導(dǎo)系統(tǒng)有淀粉樣變性組織學(xué)累及表現(xiàn)。Rei-singer等對25例AL患者進行電生理檢查，發(fā)現(xiàn)92%的患者存在希氏束下傳導(dǎo)延長，但僅12%的患者存在竇房結(jié)功能異常。當(dāng)CA患者合并顯著房室傳導(dǎo)阻滯時，尤其是ATTRwt患者，植入永久性起搏器是最主要的治療手段。一項來自美國哥倫比亞大學(xué)的研究顯示，43%的ATTRwt患者和36%的hATTR患者需植入永久性起搏器。相比單純右心室起搏，使用CRT可能更有助于改善心功能。Donnellan等發(fā)現(xiàn)對于有明確永久性起搏適應(yīng)證的CA患者，心臟再同步化治療可改善嚴(yán)重的二尖瓣反流、紐約心功能分級及左室射血分?jǐn)?shù)。然而，并無證據(jù)表明無起搏器植入指征的患者會從預(yù)防性心臟再同步化治療中獲益。關(guān)于ICD治療是否可使有永久性起搏器植入指征的CA患者獲益，同樣未被證實。

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展望

      不良預(yù)后是限制CA患者整體治療的重要原因，治療原發(fā)病仍是改善CA患者預(yù)后最主要的措施。新的藥物治療提高了CA患者的生存率，心臟移植也可延長患者的生存時間。隨著CA患者壽命的延長，心律失常管理會顯得更為重要?，F(xiàn)存的疑問主要包括：CA患者的房顫應(yīng)如何管理，采取節(jié)律控制還是心室率控制策略？新型抗血栓藥DOAC與華法林抗凝孰優(yōu)孰劣？哪些臨床指標(biāo)可預(yù)測致命性室性心律失常？CA患者能否從ICD中獲益？這些問題都需要通過更多的臨床研究來找到答案。

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結(jié)論

      CA患者的心律失常管理復(fù)雜而且缺乏臨床數(shù)據(jù)。CA患者房顫發(fā)生率高，而且有較高的心腔內(nèi)血栓及體循環(huán)栓塞風(fēng)險，臨床需要高度重視抗凝治療?；贑A患者特殊的血流動力學(xué)特點，節(jié)律控制策略可能更適合房顫患者，而對嚴(yán)格的心室率控制策略則需要慎重。室性心律失常雖在CA患者中常見，但ICD并不一定能降低死亡率。ATTRwt患者中房室傳導(dǎo)阻滯最為常見，常需要植入起搏器治療，心臟再同步化治療可進一步改善心功能不全癥狀。而隨著CA治療的進步和患者的預(yù)后改善，心律失常的管理策略必然需要通過更進一步的臨床研究不斷優(yōu)化。

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