Kisspeptin 是調(diào)節(jié)女性生殖功能重要的神經(jīng)肽，主要在下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元的上游起作用，與GnRH神經(jīng)元上的相應(yīng)受體GPR54結(jié)合后刺激GnRH的釋放，從而導(dǎo)致生殖軸后續(xù)一系列的活動(dòng)。然而，近年來研究顯示，Kisspeptin不僅在中樞下丘腦和垂體調(diào)控女性生殖功能，而且在卵巢局部也發(fā)揮作用。卵巢局部的Kisspeptin不僅參與調(diào)控卵母細(xì)胞、顆粒細(xì)胞、黃體的功能，同時(shí)又受促性腺激素、光周期、交感神經(jīng)、代謝的影響。本文就Kisspeptin的中樞調(diào)控以及卵巢局部作用進(jìn)行綜述。

女性生殖功能主要由下丘腦-垂體-卵巢軸（HPOA）調(diào)控。簡而言之，下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素（GnRH）作用于垂體，促使垂體分泌促黃體生成激素（LH）和卵泡刺激素（FSH），LH與FSH則刺激卵巢分泌性激素（雌激素、孕激素等），而性激素亦可通過正反饋或負(fù)反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X或垂體并調(diào)節(jié)相應(yīng)激素的分泌。Kisspeptin是調(diào)節(jié)女性生殖功能重要的神經(jīng)肽，在下丘腦、垂體和卵巢中均有表達(dá)，對HPOA各個(gè)環(huán)節(jié)均有調(diào)節(jié)作用［1］。

Kisspeptin是黑色素瘤細(xì)胞抑制基因KiSS-1的產(chǎn)物［2］，是Kotani等［3］于2001年從人胎盤中分離出對孤兒G蛋白偶聯(lián)受體GPR54表現(xiàn)出激動(dòng)活性的天然肽。KiSS-1基因編碼Kisspeptin，首先產(chǎn)生的是含145個(gè)氨基酸的前體-Kisspeptin，隨后水解成Kisspeptin-54、Kisspeptin-14、Kisspeptin-13和Kisspeptin-10等小分子肽。這些小分子肽擁有相同的C端，可與相應(yīng)的受體GPR-54（也稱KISS1R）結(jié)合并激活該受體［3］。GPR54是G蛋白偶聯(lián)受體，其編碼基因位于人19p13.3［4］。KiSS-1與其受體GPR54一起組成KiSS-1/GPR54系統(tǒng)，參與下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）功能的調(diào)節(jié)，并在青春期啟動(dòng)和促性腺激素釋放過程中發(fā)揮非常重要的作用［5］。在很多生殖領(lǐng)域疾病中都發(fā)現(xiàn)了KiSS-1水平的異常，如在多囊卵巢綜合征患者的血清中發(fā)現(xiàn)較高的Kisspeptin水平，并與血清游離睪酮水平相關(guān)［6］。因此，了解Kisspeptin對HPOA的調(diào)節(jié)作用有可能提供生殖疾病的新的治療靶點(diǎn)。

過去10年，學(xué)者們主要集中在對Kisspeptin的中樞調(diào)控方面的研究。然而，近幾年則發(fā)現(xiàn)，Kisspeptin不僅存在于中樞下丘腦，而且也存在于垂體［7］和卵巢中［8］，表明Kisspeptin既有中樞調(diào)控作用，又有外周調(diào)節(jié)作用。本文綜述了Kisspeptin的中樞調(diào)控作用和外周調(diào)節(jié)作用

一.下丘腦Kisspeptin的中樞調(diào)控作用

1. Kisspeptin在下丘腦中的分布及表達(dá)情況

在嚙齒類動(dòng)物，下丘腦內(nèi)Kisspeptin神經(jīng)元位于下丘腦的弓狀核（arcuate nucleus， ARC）和前腹側(cè)室周核（anteroventral periventricular nucleus， AVPV）。位于ARC的Kisspeptin神經(jīng)元除了表達(dá)Kisspeptin外，還共表達(dá)神經(jīng)激肽B （neurokinin B， NKB）和強(qiáng)啡肽（dynorphin，Dyn）兩種神經(jīng)肽，因此也被稱作Kisspeptin/神經(jīng)激肽B/強(qiáng)啡肽（Kisspeptin/NKB/Dyn， KNDy）神經(jīng)元。位于AVPV的Kisspeptin神經(jīng)元和位于ARC的KNDy神經(jīng)元共同調(diào)控GnRH的分泌，從而發(fā)揮對生殖軸的調(diào)節(jié)作用。

2.下丘腦Kisspeptin的生理功能

下丘腦內(nèi)GnRH神經(jīng)元以脈沖的形式分泌GnRH，通過不同的脈沖頻率和幅度來調(diào)控垂體LH和FSH的分泌。低頻率的GnRH脈沖優(yōu)先刺激FSH的分泌，而高頻率的GnRH脈沖優(yōu)先刺激LH的分泌［9］。Kisspeptin主要在GnRH神經(jīng)元的上游起作用，將性激素的反饋?zhàn)饔煤痛x信號傳遞給生殖軸［10］。GnRH脈沖的頻率和幅度由Kisspeptin神經(jīng)元和KNDy神經(jīng)元控制，Kisspeptin增加GnRH脈沖的幅度，KNDy神經(jīng)元上的dynorphin則降低GnRH脈沖的頻率。

3.下丘腦Kisspeptin的調(diào)控機(jī)制

（1）下丘腦Kisspeptin與性激素：Kisspeptin神經(jīng)元接受卵巢分泌的性激素的正負(fù)反饋，研究顯示AVPV的Kisspeptin神經(jīng)元主要接受雌激素的正反饋，ARC的Kisspeptin神經(jīng)元?jiǎng)t接受雌激素的負(fù)反饋［11］。在卵泡起始階段，雌激素水平低下，此時(shí)，雌激素的負(fù)反饋信號傳遞給ARC的KNDy神經(jīng)元，KNDy神經(jīng)元被激活，則Kisspeptin、NKB、Dyn分泌增加，而此時(shí)Dyn引起低頻率的GnRH脈沖，導(dǎo)致FSH分泌增加，刺激卵泡的募集和生長。隨著卵泡的生長，雌激素的分泌逐漸增加，KNDy神經(jīng)元活性下調(diào)，GnRH脈沖頻率增加，導(dǎo)致LH分泌開始增加，而FSH的分泌逐漸減少。當(dāng)?shù)脚怕亚半A段時(shí)，AVPV的Kisspeptin神經(jīng)元接受雌激素的正反饋信號，產(chǎn)生高幅度的GnRH脈沖，同時(shí)接受負(fù)反饋信號的ARC中KNDy神經(jīng)元分泌的Dyn減少則引起高頻率的GnRH脈沖，如此高頻率和高幅度的GnRH脈沖引起排卵前LH的激增，從而引發(fā)排卵［9］。

（2）下丘腦Kisspeptin與環(huán)境信號：為何LH的激增能如此精確地控制在排卵前呢？此時(shí)就突顯出了下丘腦的視交叉上核（SCN）的作用。SCN調(diào)節(jié)體內(nèi)各種晝夜節(jié)律活動(dòng)。研究顯示，源于SCN的精氨酸加壓素（AVP）投射到AVPV核的Kisspeptin神經(jīng)元并激活該神經(jīng)元，繼而導(dǎo)致GnRH神經(jīng)元的激活［12］。源于SCN的血管活性腸肽（VIP）既可以直接刺激和調(diào)節(jié)GnRH神經(jīng)元活性，又可以通過抑制背/腹內(nèi)側(cè)下丘腦（DMH）的RF酰胺相關(guān)肽（RFRP）神經(jīng)元間接調(diào)節(jié)GnRH神經(jīng)元活性。GnRH釋放的增加激活了LH的合成和釋放，而LH又進(jìn)一步促進(jìn)卵泡成熟、雌二醇合成，最后由LH的激增觸發(fā)排卵［13］。

（3）下丘腦Kisspeptin與營養(yǎng)代謝信號：下丘腦神經(jīng)肽Kisspeptin調(diào)節(jié)GnRH神經(jīng)元釋放GnRH來控制生殖軸，充足的能量儲備是生殖軸發(fā)揮作用的關(guān)鍵。因此，營養(yǎng)代謝因子對Kisspeptin的合成和釋放有著非常嚴(yán)格的控制。腹腔注射Kisspeptin-10的小鼠表現(xiàn)出明顯的低進(jìn)食量和進(jìn)食頻率，并伴有較高的血漿胰島素、瘦素、抵抗素和高密度脂蛋白水平［14］。Kiss1r基因敲除的小鼠表現(xiàn)出明顯的肥胖和能量消耗減少［15］。這些證據(jù)表明Kisspeptin調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝。研究發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)代謝信號可通過下丘腦弓狀核區(qū)的Kisspeptin神經(jīng)元上存在的營養(yǎng)代謝分子受體（如瘦素受體、胰島素受體）直接影響Kisspeptin神經(jīng)元，同時(shí)代謝信號也可通過其他神經(jīng)元［如神經(jīng)肽Y（NPY）/刺鼠色蛋白相關(guān)蛋白（AgRP）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、前阿黑皮素（POMC）/可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽（CART）神經(jīng)元］間接影響Kisspeptin神經(jīng)元功能［2］。

二.垂體Kisspeptin的調(diào)控作用

1. Kisspeptin在垂體中的分布及表達(dá)情況：除了下丘腦外，在一些物種的垂體中也檢測到Kiss1的表達(dá)［7,16-17］。Yayoi等［7］研究了垂體Kisspeptin表達(dá)的個(gè)體發(fā)育變化，發(fā)現(xiàn)Kiss1 mRNA在胚胎和出生后垂體中均有表達(dá)，胚胎時(shí)期主要在垂體前葉的腹側(cè)的促性腺激素和短暫促甲狀腺激素前體細(xì)胞表達(dá)，出生后在垂體前葉的腹側(cè)和背尾側(cè)的促性腺激素/促甲狀腺細(xì)胞系細(xì)胞中表達(dá)。

2. Kisspeptin在垂體水平上的作用：以往的研究表明，Kisspeptin對促性腺激素釋放的作用主要是通過下丘腦GnRH介導(dǎo)的［16］。但垂體也表達(dá)Kisspeptin和GPR-54，說明Kisspeptin可以在垂體水平直接調(diào)節(jié)生殖功能。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Kisspeptin-10可促進(jìn)大鼠垂體細(xì)胞分泌LH的能力，這對Kisspeptin直接作用于垂體提供了明確的證據(jù)［17］。Suzuki等［18］在牛和豬的垂體也有相似的發(fā)現(xiàn)，Kisspeptin-10在1000 nmol/L和10 000 nmol/L濃度下均能顯著刺激牛垂體前葉細(xì)胞分泌LH，100 nmol/L和1000 nmol/L的Kisspeptin-10對豬垂體前葉細(xì)胞分泌LH有顯著的促進(jìn)作用。

Witham等［19］研究顯示Kisspeptin還可直接促進(jìn)促性腺激素基因的表達(dá)，他們利用促性腺激素細(xì)胞LβT2和小鼠原代垂體細(xì)胞，對Kiss1和Kiss1r信號在促性腺激素基因β亞單位促黃體生成素β（luteinizing hormone beta， LHβ）和卵泡刺激素β（follicle-stimulating hormone beta， FSHβ）轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用進(jìn)行了分子分析，發(fā)現(xiàn)Kisspeptin誘導(dǎo)LHβ和FSHβ的表達(dá)，該作用是通過蛋白激酶C（protein kinase C， PKC）、早期生長反應(yīng)因子1和cFos介導(dǎo)的［19］。另外，Tselmeg等［20］采用高表達(dá)Kiss1R/ADCYAP1R的LβT2細(xì)胞研究了Kisspeptin對垂體促性腺激素的直接作用，結(jié)果顯示，Kisspeptin不僅可以直接增加促性腺激素亞單位（Cga、Lhb和Fshb）的表達(dá)，還可以增強(qiáng)促性腺激素細(xì)胞產(chǎn)生促性腺激素的能力。這些結(jié)果提示Kisspeptin通過影響垂體基因表達(dá)來調(diào)節(jié)生殖功能。

3.垂體Kisspeptin的調(diào)控機(jī)制：研究表明小鼠垂體Kiss1 mRNA表達(dá)水平在性別間和產(chǎn)后早期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在青春期開始時(shí)雌性的Kiss1 mRNA水平升高，在青春期后顯著高于雄性，表明垂體Kiss1的表達(dá)可能與卵巢分化有關(guān)，并可能受到卵巢性激素的影響［7］。另外去勢大鼠垂體中Kisspeptin表達(dá)下降，而用雌激素處理后，這一情況得以逆轉(zhuǎn)［21］。Witham等［22］的研究也有相似的結(jié)果，雌二醇處理雌性小鼠誘導(dǎo)LH激增，垂體Kiss1r的表達(dá)明顯增強(qiáng)。這些結(jié)果表明垂體Kisspeptin表達(dá)受到卵巢性激素的影響。

此外，Ikeda等［7］報(bào)道，在小鼠胚胎第13.5日到成年期間都能在垂體前葉觀察到Kisspeptin免疫反應(yīng)性，很多Kisspeptin陽性細(xì)胞與促性腺激素標(biāo)志物（Foxl2、SF-1和LHβ）雙重標(biāo)記，并且Kisspeptin陽性細(xì)胞中LHβ陽性細(xì)胞的百分比隨著發(fā)育而增加。這表明在發(fā)育過程中，垂體Kisspeptin表達(dá)不受性腺功能調(diào)節(jié)，但可能與成年期的促性腺激素功能有關(guān)。

三.卵巢Kisspeptin的調(diào)節(jié)作用

1.卵巢Kisspeptin的分布及表達(dá)情況：近十年里，研究者們相繼在人、大鼠、小鼠、倉鼠、犬、狨猴、雞、豬、牛的卵巢中檢測到Kisspeptin的表達(dá)［8］，并且在卵泡的顆粒細(xì)胞、卵泡膜細(xì)胞、卵母細(xì)胞、卵泡液和黃體中均發(fā)現(xiàn)了Kiss/Kiss1r的免疫反應(yīng)性。Kisspeptin在卵巢的分布受卵巢周期的影響，卵泡階段的Kisspeptin表達(dá)明顯高于黃體階段［23］，而在生長卵泡和排卵前卵泡的膜細(xì)胞中Kisspeptin高表達(dá)，鄰近排卵時(shí)，Kisspeptin開始出現(xiàn)在排卵前卵泡的顆粒細(xì)胞中［24］。Kisspeptin在卵巢卵泡、黃體的分布表明其在卵巢局部可能發(fā)揮作用。不僅如此，Tanyapanyachon等［23］在貓的卵巢里發(fā)現(xiàn)卵巢表面上皮也存在Kisspeptin/Kiss1r免疫反應(yīng)性，說明Kisspeptin/Kiss1r在排卵后的修復(fù)過程中也有一定的卵巢重塑作用。

2. 卵巢Kisspeptin的生理功能：Liu等［24］就Kisspeptin對牛顆粒細(xì)胞的增殖和凋亡進(jìn)行了研究。首先，他們的研究證明了牛顆粒細(xì)胞表達(dá)Kisspeptin。并且通過調(diào)節(jié)caspase-3、Bcl-2、Fas和FasL的表達(dá)而促進(jìn)顆粒細(xì)胞的凋亡。但是，Basini等［25］研究顯示Kisspeptin-10對豬顆粒細(xì)胞的活力和增殖沒有影響。出現(xiàn)差異的原因，可能與物種的差異有關(guān)，Liu等［24］用的是牛顆粒細(xì)胞，而Basini等［25］用的是豬顆粒細(xì)胞。用Kisspeptin處理豬的顆粒細(xì)胞后，雌激素水平明顯降低，而分泌的孕激素水平卻顯著升高，表明Kisspeptin可以促進(jìn)顆粒細(xì)胞孕激素的分泌而抑制其雌激素的產(chǎn)生。

體外實(shí)驗(yàn)表明Kisspeptin-54可促進(jìn)卵母細(xì)胞的成熟［26］，其作用機(jī)制可能是顆粒細(xì)胞和卵母細(xì)胞的雙向交流作用［27］。

此外，研究表明Kisspeptin對黃體也有一定的作用。p234處理的卵巢、黃體和周圍組織的邊界變形［28］。表明Kisspeptin參與排卵后黃體化過程的組織重塑。Peng等［29］用Kisspeptin和人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin， hCG）處理了大鼠的黃體細(xì)胞，結(jié)果顯示Kisspeptin對大鼠黃體細(xì)胞的雌激素分泌沒有影響，但是卻可以促進(jìn)大鼠黃體細(xì)胞的孕激素分泌。

總而言之，Kisspeptin對雌激素分泌的影響尚不確定，可以是抑制的，也可以是沒有影響的，還需更多的實(shí)驗(yàn)證明。但無論是黃體還是顆粒細(xì)胞，Kisspeptin對孕激素的分泌都表現(xiàn)出明確的促進(jìn)作用。

3.卵巢Kisspeptin的調(diào)控機(jī)制

（1）卵巢Kisspeptin與促性腺激素：卵巢Kisspeptin水平受到LH的調(diào)節(jié)，用hCG模仿排卵前LH的激增，發(fā)現(xiàn)卵巢Kisspeptin mRNA顯著增加，LH激增后是顆粒細(xì)胞和卵母細(xì)胞的雙向交流作用（圖1）來促進(jìn)卵母細(xì)胞的成熟［27］。顆粒細(xì)胞表達(dá)LH受體［30］，排卵前，LH激增，LH與顆粒細(xì)胞上的LH受體結(jié)合刺激顆粒細(xì)胞大量合成并分泌Kisspeptin［28］，同時(shí)，顆粒細(xì)胞合成的具有促進(jìn)卵母細(xì)胞發(fā)育的腦源性神經(jīng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）也相應(yīng)增加［31］。顆粒細(xì)胞分泌的Kisspeptin和BDNF分別與卵母細(xì)胞上相應(yīng)的受體Kiss1r和截短N(yùn)TRK2（truncated NTRK2，NTKR2.T1）結(jié)合并激活卵母細(xì)胞上的全長催化活性NTRK2受體（full-length catalytically active NTRK2 receptors，NTKR2.FL），從而啟動(dòng)PI3K-AKT介導(dǎo)的存活途徑［27］，上調(diào)C-MOS、生長分化因子9（growth differentiation factor 9，GDF9）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白15（bone morphogenetic protein 15，BMP15）表達(dá)［8］，維持卵母細(xì)胞的活力并排卵。

（2）卵巢Kisspeptin與光周期：在短光周期條件下，小鼠青春期推遲，伴隨著下丘腦Kiss1神經(jīng)元的數(shù)量減少［32］，說明中樞Kisspeptin受到光周期的調(diào)節(jié)。同樣地，卵巢Kisspeptin也受到光周期的影響，而褪黑素在其中發(fā)揮重要作用。受到短光照的倉鼠卵巢Kiss1/Kiss1r表達(dá)明顯降低［33］。倉鼠血清褪黑素濃度和給予光周期條件一致：短光照條件下，褪黑素分泌增加；當(dāng)給倉鼠注入褪黑素后，卵巢Kiss1/Kiss1r表達(dá)明顯降低［33］。動(dòng)情前期和動(dòng)情期時(shí)的倉鼠，Kiss1/Kiss1r表達(dá)增加，并且受到長光照刺激后，Kiss1/Kiss1r表達(dá)短暫增加提示可能參與排卵和/或恢復(fù)卵巢功能［34］。

（3）卵巢Kisspeptin與交感神經(jīng)：Fernandois等［35］的研究顯示，阻斷β-腎上腺素能受體或切斷卵巢神經(jīng)節(jié)后，卵巢Kisspeptin表達(dá)下降證明交感神經(jīng)系統(tǒng)參與調(diào)控卵巢Kisspeptin表達(dá)。在老化過程中，交感神經(jīng)-卵巢Kisspeptin系統(tǒng)有重要作用（圖2）。研究表明，亞生育期大鼠的卵巢Kiss1表達(dá)與年齡呈正相關(guān)，隨著年齡的增加，卵巢Kiss1的表達(dá)也相應(yīng)增加［36］。Merhi等［37］的研究也證實(shí)了卵巢Kisspeptin的表達(dá)與年齡有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)與生殖年齡組的小鼠相比，老年組小鼠的卵巢Kiss1和Kiss1r的mRNA水平明顯增高。這些研究都證明了卵巢Kisspeptin的表達(dá)與年齡相關(guān)。此時(shí)，就突顯出了交感神經(jīng)-卵巢Kisspeptin系統(tǒng)在年齡老化機(jī)制中的作用。

在老化過程中，卵泡的儲備功能下降，次級卵泡和竇卵泡進(jìn)行性減少［35］。之所以出現(xiàn)這樣的現(xiàn)象，是由于卵泡對FSH的敏感性降低所致。此時(shí)，交感神經(jīng)-卵巢Kisspeptin系統(tǒng)在其中發(fā)揮了重要作用。Fernandois等［35］報(bào)道阻斷β-腎上腺素能受體或切斷卵巢神經(jīng)節(jié)后，卵巢Kisspeptin表達(dá)下降、FSH受體（follicle-stimulating hormone receptor， FSHR）表達(dá)增加。以上研究表明交感神經(jīng)-卵巢Kisspeptin系統(tǒng)通過下調(diào)FSHR表達(dá)來調(diào)控老化過程中卵泡分布的變化。另一方面，Kisspeptin還可促進(jìn)抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）的表達(dá)［35］，增加的AMH抑制原始卵泡活化，從而導(dǎo)致卵泡募集減少。綜上所述，在卵巢衰老過程中，交感神經(jīng)-卵巢Kisspeptin系統(tǒng)從兩方面來調(diào)控卵巢卵泡的分布：①下調(diào)FSHR，降低卵泡對FSH的敏感性下降，從而抑制卵泡發(fā)育；②上調(diào)AMH，抑制原始卵泡活化，使卵泡募集減少。

（4）卵巢Kisspeptin與營養(yǎng)代謝：肥胖明顯損害女性生殖健康。高脂飲食的大鼠，體質(zhì)量明顯增加，動(dòng)情周期紊亂，青春期提前，排卵相關(guān)的基因GDF9、FSHR、HPRT1和PTGS2下調(diào)［38］。而高脂飲食誘導(dǎo)雌性大鼠的生殖紊亂與卵巢Kisspeptin表達(dá)的變化有關(guān)［38］。與正常飲食組相比，高脂飲食的大鼠卵巢Kiss1 mRNA水平明顯降低，并且竇性卵泡和排卵前卵泡的卵泡膜細(xì)胞的Kisspeptin免疫性明顯降低［38］。而Zaher等［37］的研究不僅表明小鼠卵巢Kisspeptin的表達(dá)與體質(zhì)量無關(guān)，還證實(shí)了人顆粒細(xì)胞中KISS1R的mRNA表達(dá)也與體質(zhì)量指數(shù)無關(guān)。以上研究結(jié)果的不一致可能是由于實(shí)驗(yàn)方法、檢測方法的不同而引起的。關(guān)于卵巢Kisspeptin是否受到肥胖的影響，還需更多的研究來證實(shí)。

四.Kisspeptin與生殖疾病

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是一種常見的內(nèi)分泌紊亂和代謝紊亂疾病，其特點(diǎn)是慢性無排卵、卵巢多囊化和高雄激素血癥，不僅影響患者的生理健康［40］，同時(shí)對患者的心理也有諸多傷害［41］，更是影響子代生長發(fā)育以及代謝、神經(jīng)精神、生殖等系統(tǒng)的發(fā)育［42］。然而，PCOS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，眾多的研究圍繞在胰島素抵抗、高雄激素血癥、HPG紊亂等方面［43］。普遍認(rèn)為HPG的紊亂在PCOS的發(fā)生中起關(guān)鍵作用。而Kisspeptin作為調(diào)節(jié)HPG軸的關(guān)鍵分子，在PCOS發(fā)生發(fā)展中也有一定的作用。Kaya等［44］的研究顯示PCOS不孕組患者的血Kisspeptin濃度較不明原因不孕組和男性因素相關(guān)不孕組明顯升高。Tang等［45］總結(jié)了過去十年里有關(guān)PCOS患者血漿或血清Kisspeptin水平的研究，表明PCOS患者的Kisspeptin水平明顯高于對照組。一項(xiàng)薈萃分析顯示PCOS患者的血Kisspeptin水平不僅明顯高于對照組，而且與血AMH濃度、血睪酮濃度以及血脫氫表雄甾酮（dehydroepiandrosterone， DDA）濃度呈正相關(guān)［46］。

中樞性性早熟（central precocious puberty， CPP）特點(diǎn)是青春期開始異常早，主要表現(xiàn)在8歲以下女孩和9歲以下男孩的第二性征的早期發(fā)育［47］。GnRH從下丘腦提前大量分泌并釋放使青春期提前啟動(dòng)是CPP發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制。而Kisspeptin是調(diào)控下丘腦GnRH分泌的重要上游分子，因此Kisspeptin在CPP的發(fā)生中也有重要作用。葛偉等［48］對比了特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）女童和正常健康女童的血漿Kisspeptin水平，發(fā)現(xiàn)ICPP女童的血漿Kisspeptin明顯高于對照組。另外，在CPP患者中發(fā)現(xiàn)了KISS1R和KISS1基因的激活突變，但這樣的病例很少，表明KISS1R和KISS1基因的激活突變是CPP非常罕見的分子機(jī)制［49］。

卵巢早衰是指40歲以下女性卵巢中的卵泡迅速減少，沒有或很少卵泡的疾病，影響1%的育齡婦女。Kiss1r單倍體不足的小鼠表現(xiàn)出卵巢早衰的特征，包括排卵率的過早下降、竇性卵泡的逐漸喪失、卵母細(xì)胞的丟失以及所有類型的竇前卵泡的減少，并且伴隨生育率的降低［50］。這些發(fā)現(xiàn)提示Kisspeptin信號通路可能參與了卵巢早衰的發(fā)病機(jī)制。

下丘腦閉經(jīng)（hypothalamic amenorrhea，HA）是一種功能性疾病，其特征是GnRH分泌減少，GnRH/LH分泌的脈沖模式消失，主要表現(xiàn)為基礎(chǔ)循環(huán)LH水平降低和LH搏動(dòng)頻率/振幅降低［51］。下丘腦神經(jīng)肽Kisspeptin是最近發(fā)現(xiàn)的GnRH脈沖發(fā)生器，對GnRH/LH搏動(dòng)有積極的調(diào)節(jié)作用。因此，Kisspeptin是HA患者恢復(fù)生殖軸功能的潛在治療方法。對HA患者皮下注射Kisspeptin-54（6.4 nmol/kg），第1日HA患者血清LH和FSH水平顯著提高，但這些反應(yīng)在注射后第14日顯著降低［52］，表明長時(shí)間應(yīng)用Kisspeptin-54會(huì)導(dǎo)致促性腺激素脫敏反應(yīng)。Channa 等［51］的研究顯示，對HA患者持續(xù)靜脈滴注Kisspeptin-54（1.00 nmol·kg-1·h-1）后，血清LH顯著升高，5 h達(dá)到峰值；此后，血清LH水平逐漸下降，至10 h輸注結(jié)束時(shí)，與峰值水平相比降低了50%，進(jìn)一步確定了Kisspeptin-54治療增加HA患者基礎(chǔ)和脈沖性LH分泌的劑量范圍。總之，Kisspeptin在HPOA的各個(gè)環(huán)節(jié)都發(fā)揮作用。但是在調(diào)節(jié)女性生殖功能方面，目前研究還是認(rèn)為下丘腦Kisspeptin在其中起著主要作用，同時(shí)垂體Kisspeptin和卵巢Kisspeptin也可能發(fā)揮一定輔助作用，但是具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

作者：楊立1 王青2 王志3 董浩旭3 程玲4 黃冬梅1

本文刊登于《中華生殖與避孕雜志》2021, 41(2): 177-183.