新型冠狀病毒肺炎的影響

COVID-19大流行已造成嚴(yán)重影響，使醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施不堪重負(fù)，對公共衛(wèi)生系統(tǒng)和基本社區(qū)服務(wù)提供者的影響更大，需要定量配給醫(yī)療設(shè)備和干預(yù)措施。

一些數(shù)據(jù)突出表明，腫瘤患者易受COVID-19高嚴(yán)重感染和死亡率的影響。主要是由于他們的免疫抑制、并存的醫(yī)療條件和潛在的肺損害。因此，肺癌治療受到大多數(shù)患者迫切需要干預(yù)和危及生命的COVID-19感染的競爭風(fēng)險(xiǎn)的影響，同時(shí)也受到緊急COVID-19護(hù)理人員，床位和設(shè)備的競爭需求的影響。考慮肺癌患者進(jìn)行個(gè)體管理的影響，目的是保護(hù)他們免受COVID-19侵害。

癌癥現(xiàn)狀

考慮到惡性腫瘤和抗癌治療導(dǎo)致的全身免疫抑制狀態(tài)，癌癥患者面臨疾病和流行病的雙重折磨，比普通人群更容易受到傷害。感染了COVID-19的癌癥患者還與不良預(yù)后和嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率更高，因此死亡率更高。一些研究顯示，在2周內(nèi)接受治療的患者，發(fā)生臨床嚴(yán)重事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，化療是較差的正在進(jìn)行的治療，然后進(jìn)行免疫治療，最后進(jìn)行靶向治療。同樣，癌癥手術(shù)后也有更高的死亡率和出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀。薈萃分析顯示，癌癥患者中COVID-19病例的總體合并患病率為2％-3％，比以前發(fā)表的結(jié)果更高。盡管存在一些局限性(小系列和選定人群)，但最重要的是，這一數(shù)值證實(shí)了癌癥患者和癌癥幸存者是COVID-19的重要易感人群。

肺癌患者的易損性

在所有的癌癥感染患者中，肺癌患者是最具代表性的，在這次爆發(fā)中定義了一個(gè)特殊的人群，不僅因?yàn)榘殡S的誘發(fā)因素(年齡大，吸煙習(xí)慣，心肺伴隨合并癥，為治療他們的疾病而進(jìn)行的強(qiáng)化治療)，還因?yàn)镃OVID-19的臨床表現(xiàn)與大多數(shù)肺癌癥狀重疊，如發(fā)燒、咳嗽和呼吸困難，這使得病毒感染的診斷非常具有挑戰(zhàn)性。

COVID-19的影像學(xué)表現(xiàn)可以反映出放射性肺炎，免疫治療或靶向治療可誘發(fā)肺炎。由于與COVID-19相關(guān)的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)似乎是由于細(xì)胞因子分泌過多而發(fā)生的，無論如何，COVID-19的爆發(fā)使得癌癥患者的管理迅速重組，同時(shí)的目標(biāo)是保護(hù)他們不受COVID-19感染，并避免失去獲得最佳癌癥治療的機(jī)會。

COVID-19肺癌患者的管理措施

積極預(yù)防感染，及時(shí)轉(zhuǎn)換治療策略，線上線下聯(lián)合控制，積極心理咨詢，早期快速評估疑似COVID-19癥狀，包括檢測病毒和胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）掃描是當(dāng)前COVID-19的管理措施中的一些重要政策和措施。

基于系統(tǒng)的資源的限制(包括放射和手術(shù)資源以及服務(wù))，患者安全問題、工作人員接觸和旅行限制不可避免地發(fā)生，對公共衛(wèi)生系統(tǒng)和基本社區(qū)服務(wù)提供者的影響更嚴(yán)重。

在管理肺部患者時(shí)，不同的時(shí)間點(diǎn)采用了不同的方法，包括入院(例如，通過電話聯(lián)系進(jìn)行分診，以了解任何疾病癥狀或之前與潛在感染者接觸過的情況，以及就診時(shí)的醫(yī)療分診)、病人管理(促進(jìn)病人教育、利用遠(yuǎn)程就診減少COVID-19傳染，在特定情況下允許門診就診，如治療管理等)。對治療決策有一定的影響，更關(guān)注患者的選擇。

肺癌患者的治療策略對于降低患者風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，迫切需要提供肺部患者的最佳管理指南，根據(jù)患者所在地區(qū)的疫情情況，結(jié)合患者自身情況，提出個(gè)性化治療建議。由于癌癥亞型的患病率不同，臨床實(shí)踐不同，隨訪時(shí)間短，患者人數(shù)多，胸腔積液患者少，安全地延遲掃描，治療和手術(shù)多長時(shí)間而不會對長期死亡率產(chǎn)生影響，這些都是需要考慮的問題。

一般來說，所有臨床狀況良好的患者都被推薦進(jìn)行抗癌治療，對肺癌管理的另一個(gè)影響是觀察腫瘤活檢或再活檢。目前，主要針對晚期疾病的治療是基于疾病的生物學(xué)特征，需要收集組織進(jìn)行所有生物標(biāo)記物分析，并且經(jīng)常建議在治療失敗時(shí)，特別是在靶向治療后進(jìn)行重新活檢。在感染期間，進(jìn)行腫瘤活檢的可能性，特別是重復(fù)腫瘤活檢，是復(fù)雜和更具挑戰(zhàn)性的。

局部和局部晚期NSCLC疾病

對于局部可手術(shù)的I期疾病，首先要面對的是癌癥手術(shù)，這是爆發(fā)之前的標(biāo)準(zhǔn)選擇，而立體定向放射治療（SBRT）僅限于無法手術(shù)的患者。

AACR會議上報(bào)道，患有COVID-19的肺癌患者在手術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重事件的頻率最高，因此，手術(shù)似乎是造成高風(fēng)險(xiǎn)的原因，其結(jié)果差（ICU入院，嚴(yán)重/嚴(yán)重癥狀，有創(chuàng)通氣，死亡）。相反，根據(jù)建議的手術(shù)有害作用以及從早期到晚期平均進(jìn)展時(shí)間，有些指南中表明在COVID-19爆發(fā)時(shí)更好地優(yōu)先處理胸癌手術(shù)。將肺部手術(shù)定義為非選擇性的選擇，除了一些緊急的臨床病例（引流±胸腔積液胸膜固定，心包積液，填塞風(fēng)險(xiǎn)，膿胸膿腫的清除）和診斷與延遲治療相比，將SBRT作為治療最佳選擇，直到有手術(shù)室。盡管尚無與手術(shù)等效的1級數(shù)據(jù)，但SBRT相對于其他非手術(shù)方案具有明顯的優(yōu)勢。如果沒有手術(shù)資源，則需要估計(jì)延遲的時(shí)間，聽取SBRT對小和/或周圍病變的成功率，而對于大的中心早期病變則不太可行。

作為輔助治療，應(yīng)根據(jù)其治療目的不間斷地給予持續(xù)治療。但只有經(jīng)過全面的風(fēng)險(xiǎn)/益處分析后。才建議將其用于年輕（<65歲）和健康患者的N2疾病。根據(jù)輔助治療的有效性和術(shù)后5年生存率的差異，合理的做法是將輔助化療推遲至術(shù)后4個(gè)月。

受局部晚期可切除的NSCLC（Ⅱ-ⅢA期）影響的患者代表了新的問題，在這種緊急情況下需要替代處理。由于資源有限(手術(shù)室缺乏呼吸機(jī))和圍手術(shù)期管理相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，大多數(shù)通常會接受胸外科手術(shù)的患者可能會轉(zhuǎn)而接受非手術(shù)治療。因此，新輔助/誘導(dǎo)治療應(yīng)該開始和/或不停止，使手術(shù)推遲3個(gè)月，周期間隔更長，避免每周輸液。

不可切除的Ⅲ期NSCLC患者

對于不可切除的具有呼吸功能的Ⅲ期NSCLC患者，應(yīng)保留放療同時(shí)或連續(xù)進(jìn)行有治愈意圖的化療，以盡量減少COVID-19高峰期的暴露?；谝韵乱蛩兀瑯?biāo)準(zhǔn)方法（即同時(shí)進(jìn)行化學(xué)放射治療）可能會增加感染機(jī)會，包括COVID-19，這些因素包括：治療的頻率和持續(xù)時(shí)間，醫(yī)療保健提供者，以及最重要的是同時(shí)進(jìn)行化學(xué)放射治療免疫功能低下的患者。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇管理方式，考慮到已建立但仍不大的絕對生存收益與同時(shí)發(fā)生可能被大流行期間要管理的潛在急性毒性所抵消，另一方面，順序選擇具有更好的耐受性和降低的免疫抑制作用，付出了較長的總治療時(shí)間。盡管通常每兩周進(jìn)行一次化學(xué)放療，但合并德瓦魯單抗治療應(yīng)在放化療后的42天內(nèi)開始。

轉(zhuǎn)移性疾病的全身療法

對于晚期非小細(xì)胞肺癌，對患者安全性的影響受他們正在進(jìn)行的具體治療方法的影響，與那些接受化療的患者相比，那些接受化療的患者與接受TKI或免疫治療的患者不同。無論如何，應(yīng)該考慮到治療的路線以及它們與健康風(fēng)險(xiǎn)和益處之間的關(guān)系，以及是否在一段時(shí)間內(nèi)延遲或暫停正在進(jìn)行的治療，以模仿已知的“藥物假期”，來考慮這一決定。

一線治療應(yīng)始終開始或不停止，包括單獨(dú)化療或聯(lián)合化療，單獨(dú)免疫治療或TKIs治療，以改善預(yù)后，癌癥相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量。在進(jìn)展過程中，對于癌基因成癮的疾病，應(yīng)該明確開始第二期TKI的治療，而在所有其他情況下，建議僅在有癥狀的情況下將化學(xué)療法或免疫療法作為第二線給藥，而在無癥狀且沒有威脅性疾?。w積/部位）的情況下，優(yōu)先考慮的治療仍應(yīng)優(yōu)先考慮。建議不要在COVID-19相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者（老年人或合并癥）中開始進(jìn)行第三次及以后的化療。

關(guān)于化學(xué)療法，應(yīng)選擇間隔時(shí)間較長和持續(xù)時(shí)間較短的方案，對于高?；颊邞?yīng)考慮口服化學(xué)療法（依托泊苷，長春瑞濱），以限制就診機(jī)會。培美曲塞可能會停止維持治療，因此應(yīng)與患者討論較短的化療時(shí)間（四個(gè)周期而不是六個(gè)周期）。如果發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)被評估為至少10％或更高，則應(yīng)加強(qiáng)中性粒細(xì)胞減少性敗血癥的預(yù)防和管理，實(shí)施抗生素的家庭遞送和使用預(yù)防性粒細(xì)胞集落刺激因子?；煹诙€的提供顯然與患者的一般狀況評估以及所采用的第一線方案有關(guān)。

免疫治療

使用免疫藥物是否會影響COVID-19感染。關(guān)于免疫治療對COVID-19感染的保護(hù)作用的任何證據(jù)目前都是可用的。與之相反、最難解決的問題是，接受免疫治療的患者對COVID-19感染的易感性更高，發(fā)生免疫相關(guān)AEs的風(fēng)險(xiǎn)更高，肺毒性是臨床實(shí)踐中最相關(guān)的。

由于與COVID-19相關(guān)的急性呼吸應(yīng)激綜合征似乎是由于細(xì)胞因子產(chǎn)生過量而發(fā)生的，類似于免疫毒性期間發(fā)生的情況，因此，一個(gè)主要問題是接受免疫治療的患者是否可能增加肺炎風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致更高的死亡率。研究報(bào)告顯示，69例肺部患者的PD-1阻斷暴露似乎與COVID-19感染嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)癌癥。

根據(jù)歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會會議指出，沒有數(shù)據(jù)排除在COVID期間在肺癌患者中使用免疫療法，確認(rèn)其在一線或后一線中的推薦用法，當(dāng)然是要準(zhǔn)確選擇患者并且即使在不發(fā)燒的情況下也要更加注意CT掃描上的肺炎，用于需要鑒別診斷的人，在開始類固醇治療前應(yīng)進(jìn)行COVID測試。與化學(xué)療法類似，建議調(diào)整給藥方式以減少醫(yī)院入院，甚至延遲周期。在國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)允許的情況下，應(yīng)優(yōu)先選擇間隔時(shí)間較長的周期。最后，對于因毒性而暫時(shí)停藥的接受免疫治療的患者，在沒有疾病進(jìn)展的情況下可能會延遲重新引入。

關(guān)于致癌性疾病，連續(xù)施用靶向性TKI會對結(jié)局產(chǎn)生重大影響，如果將其用于COVID-19的無癥狀肺部感染，其選擇將變得更加相關(guān)。因此，建議在暴發(fā)期間對這些口服藥物患者仍應(yīng)特別注意某些靶向藥物的肺部不良反應(yīng)。對于同一致癌，有許多已獲批準(zhǔn)且可用的靶向藥物，因此在這種大流行中更偏愛的最合適藥物應(yīng)具有更好的全身和腦部功效，但毒性較低，因此無需去醫(yī)院就診或就醫(yī)。

靶向治療

關(guān)于表皮生長因子受體（EGFR）TKI，第三代奧西替尼是最好的選擇，與第一代藥物相比，它具有更高的療效和更低的毒性。比較第一代和第二代EGFR-TKI的安全性，戒斷AE及其對停藥/降低藥物劑量的影響（最常見的是皮膚毒性，其次是ILD，肝毒性腹瀉和脾臟疾病）與埃洛替尼/吉非替尼相比，阿法替尼/達(dá)科替尼組的使用率明顯更高。

在臨床實(shí)踐中，通常應(yīng)該在家隔離接受靶向治療的患者，采用處方藥給藥系統(tǒng)，每天一次獲得靶向藥物，并每2-3個(gè)月去看醫(yī)生一次。當(dāng)發(fā)生進(jìn)展時(shí)，建議使用第二代第三代TKIs治療ALK重排疾病，而疾病進(jìn)展的類型應(yīng)指導(dǎo)醫(yī)師選擇EGFR突變疾病。特別是，如果進(jìn)展是漸進(jìn)的和/或局部的，則將TKI延遲1-2個(gè)月以就醫(yī)的起訴應(yīng)該是正確的選擇，而如果進(jìn)展迅速發(fā)生，則應(yīng)排除COVID-19感染并進(jìn)行活檢。

即使用TKI治療并感染了COVID-19的致癌驅(qū)動突變型肺癌患者。在COVID-19癥狀緩解之前，不應(yīng)重新開始治療。如今，很少有病例報(bào)告發(fā)表，其中包括在存在COVID-19間質(zhì)性肺炎的情況下維持TKI的一名EGFR突變患者和兩名ALK重排患者。

值得注意的是，所有這些患者在感染期間都有輕微的不適感，不需要重癥監(jiān)護(hù)。但是，帶有驅(qū)動基因突變的腫瘤通常會影響年輕和從未吸煙的患者，這些患者代表了我們在臨床實(shí)踐中可能會遇到的少數(shù)病例，其中包括具有吸煙習(xí)慣的老年人，他們患有肺癌且無可靶向的突變，并且可能是其他類型全身性疾病的候選者治療（化學(xué)療法，免疫療法或聯(lián)合策略），明確定義為“體弱”患者。其次，間質(zhì)性肺炎是罕見的，盡管在接受ALK-TKIs的患者中潛在的嚴(yán)重不良事件，必須考慮COVID-19表現(xiàn)與TKI引起的副作用之間的鑒別診斷。

結(jié)論

對有COVID-19檢測呈陽性的家庭成員或護(hù)理人員進(jìn)行檢查，如果結(jié)果呈陽性且無癥狀，則應(yīng)考慮延遲4周才能重新開始治療，每隔1周進(jìn)行兩次陰性測試。

END

聲明：本文由醫(yī)術(shù)腫瘤學(xué)院作者整理，僅用于學(xué)習(xí)交流。