MET擴增是一種罕見的驅(qū)動基因異常，但也是常見的EGFR靶向治療耐藥基因。國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）會刊JTO近日發(fā)表了克唑替尼PROFILE 1001研究的MET擴增亞組分析，分析結(jié)果顯示，克唑替尼治療MET擴增的客觀緩解率28.9%，中位無進展生存期5.1個月，克唑替尼的療效隨著MET擴增度提高而提高，同時伴有EGFR、KRAS、BRAF突變的患者單藥克唑替尼無效。

MET高度擴增客觀緩解率38.1%

研究納入PROFILE 1001研究中接受克唑替尼治療的38例MET擴增晚期非小細(xì)胞肺癌患者，MET擴增的定義為FISH檢測的MET/CEP7≥1.8，其中又細(xì)分為低度擴增（MET/CEP7≥1.8且≤2.2），中度擴增（MET/CEP7>2.2且<4）和高度擴增（MET/CEP7≥4）。

21例高度擴增患者中，客觀緩解率（ORR）為38.1%，其中有2例完全緩解（9.5%），中位緩解持續(xù)（DOR）時間為5.2個月，中位無進展生存期（PFS）6.7個月，中位總生存期（OS）為11.4個月。

14例中度擴增患者中，ORR為14.3%，無完全緩解，中位DOR為3.8個月，中位PFS為1.9個月，中位OS為9.2個月

3例低度擴增患者，ORR為33.3%，無完全緩解，中位DOR為12.2個月，中位PFS為1.8個月，中位OS為5.6個月。

圖一 不同MET擴增度的緩解率和生存期

伴有非MET驅(qū)動基因，單藥克唑替尼療效不佳

38例患者中有19例患者有足夠腫瘤組織樣本進行NGS檢測，檢出2例MET 14外顯子跳躍突變，1例為高度擴增，1例為中度擴增，克唑替尼的療效均為部分緩解。

3例患者檢出EGFR突變，包括2例L858R突變，1例A289V 和G719C復(fù)合突變，3例均為高度擴增（GCN = 10–59），先前均接受過厄洛替尼治療。

1例患者檢出BRAF G469A突變，為中度擴增（GCN = 8），1例患者為KRAS G12C突變（非NGS檢出），為低度擴增。

所有伴有非MET驅(qū)動基因異常的患者對克唑替尼治療無反應(yīng)，療效為疾病進展或無法評價，治療時間短于2個月。

此外17例患者檢出其他共突變，包括TP53 (76.5%), CDKN2A (29.4%), MDM2 (23.5%),  NF1 (23.5%), 以及 占比各為17.6%  的ARID1A, CDK4, CDKN2B, EPHB4, MYC,  RAD21突變。

圖二 29例MET擴增度低、中、高患者腫瘤變化瀑布圖，藍色為完全緩解，綠色為部分緩解，黃色為疾病穩(wěn)定，紅色疾病進展，空心圓為一線治療，五星為伴有MET 14外顯子跳躍突變，實心菱形為伴有EGFR突變，空心菱形為伴有KRAS G12C突變，半空心菱形為伴有BRAF G469A突變。

圖三38例MET擴增度低、中、高患者治療持續(xù)時間（周），紫色為早期死亡，空心圓為一線治療，實心圓為終止治療，箭頭為治療持續(xù)。五星為伴有MET 14外顯子跳躍突變，實心菱形為伴有EGFR突變，空心菱形為伴有KRAS G12C突變，半空心菱形為伴有BRAF G469A突變。

NGS檢測MET擴增靠譜嗎？

MET擴增通常有兩種方法檢測，F(xiàn)ISH法，通過MET基因和7號染色體比值來判斷MET是否擴增，而NGS法則通過MET基因拷貝數(shù)（GCN）來判斷MET是否擴增。兩種檢測法的檢測結(jié)果一致性如何呢？

本研究中有19例患者有足夠的腫瘤組織樣本進行NGS檢測，MET擴增定義為GCN ≥ 6，這19例患者中有15例NGS檢出MET擴增，NGS未檢出MET擴增的4例患者中有2例是因為腫瘤組織樣本質(zhì)量不達標(biāo)無法檢出，排除這2例樣本質(zhì)量有問題的，MET擴增檢測的FISH和GCN結(jié)果一致性為88.2%，其中高度擴增組（8例）和中度擴增組（6例）為100%一致，而低度擴增組（3例）的一致性為33%，值得注意的是低度擴增組中唯一FISH和NGS均為陽性結(jié)果的患者克唑替尼療效很好。

此外若排除伴有其他非MET驅(qū)動基因的患者，NGS檢測MET擴增陽性患者接受克唑替尼治療的ORR可達54.5%，注意這些NGS檢測MET擴增陽性的患者均為FISH檢測MET擴增陽性，即雙陽性。提示單一的MET擴增是驅(qū)動基因異常，單藥MET靶向治療效果較好，而伴有其他驅(qū)動基因時MET擴增通常是導(dǎo)致耐藥的變異，并不占主導(dǎo)，單藥效果不好。

NGS檢測的GCN數(shù)與FISH檢測的MET/CEP7比值也有一定的對應(yīng)關(guān)系，即GCN增加，MET/CEP7比值通常也有增加趨勢，但這不是一一對應(yīng)的關(guān)系。

圖四 MET GCN范圍和對應(yīng)MET/CEP7范圍

MET擴增可靶向，但實際檢測仍有困難

本研究顯示FISH檢測MET中、高度擴增結(jié)果與NGS檢測有較高的一致性，而低度擴增一致性低，但FISH檢測低度擴增患者中有一例NGS檢測GCN達到10，單藥克唑替尼療效很好，PFS達到14.03個月，這是個案還是提示NGS檢測GCN較高的患者，即使FISH低度擴增也有好療效？本研究樣本量太少，難以得出結(jié)論。

條件理想的話FISH和NGS都需要檢測，FISH檢測的MET高度擴增結(jié)果是可以比較好地篩選出MET靶向治療獲益患者，NGS則可以檢測是否有其他非MET的驅(qū)動基因異常，看是否需要聯(lián)合其他藥物。

但現(xiàn)實情況是通常很難有足夠的樣本做那么多的檢測，NGS成了首選，然而在其他研究里面，例如卡馬替尼（INC280）治療MET擴增的研究，即使將MET擴增定義為GCN≥10，但ORR也只有29%。

此外MET擴增的定義與其基因突變，融合不同，突變、融合的檢測結(jié)果只有是與否，而MET擴增卻是個連續(xù)變量，擴增多少才算高度擴增，即MET/CEP7大于多少才算高度擴增實際是各家研究機構(gòu)根據(jù)研究數(shù)據(jù)人為定一個截取值，比如本研究是MET/CEP7≥4，但MET/CEP7=3.9就一定靶向治療沒效嗎？顯然不是的。目前對于MET擴增的定義都沒有一個共識?？偟膩碚fMET擴增在真實世界中的確是一個有效的靶點，但是目前又面目模糊難以捕捉。

最后，克唑替尼在MET擴增方面治療有效率有限，大家可以在肺騰報名MET專用藥物的臨床。掃描下方二維碼，直接咨詢小助手。

參考資料：

D. Ross Camidge, MD et al. Crizotinib in Patients With MET-Amplified NSCLC.

DOI:https:///10.1016/j.jtho.2021.02.010