乙肝病毒是引發(fā)全球人群患肝癌最常見的原因，在全球范圍內(nèi)，每年慢性HBV都會導(dǎo)致大約88萬人死于肝硬化或肝細(xì)胞癌。確定T細(xì)胞的不同代謝需求以及其為何無法對抗病毒和腫瘤或有望提供新的治療檢查點(diǎn)，而抑制酰基-CoA：膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT）或具有直接的抗癌活性。

日前，一篇刊登在國際雜志Nature Communications上題為“Targeting human Acyl-CoA：cholesterol acyltransferase as a dual viral and T cell metabolic checkpoint”的研究報(bào)告中，來自英國倫敦大學(xué)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究識別出了一種新型免疫療法來抵御乙肝病毒（HBV）。

圖片來源：https://www./articles/s41467-021-22967-7

在這項(xiàng)開創(chuàng)性研究中，研究人員利用直接分離自病人肝臟和腫瘤組織中的免疫細(xì)胞進(jìn)行研究。結(jié)果表明，靶向作用ACAT酶或能有效增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)，ACAT是一種能幫助管理細(xì)胞中膽固醇水平的特殊酶類。研究者指出，利用ACAT抑制劑阻斷ACAT的活性或能增強(qiáng)特殊免疫細(xì)胞的功能，從而幫助抵御病毒及其相關(guān)癌變的腫瘤。這或許就闡明了ACAT抑制劑作為免疫療法的有效性，抑制ACAT也能阻礙HBV自身的復(fù)制，從而就能發(fā)揮直接的抗病毒作用，諸如阿伐麥布(avasimibe) 等口服的ACAT抑制劑此前已經(jīng)被證明作為人類的降膽固醇藥物具有良好的耐受性。

研究者M(jìn)ala Maini教授表示，慢性乙肝病毒感染是目前影響全球人群健康的一大重要問題，也是引發(fā)人群患肝癌的最常見原因。開發(fā)新型療法對于改善患者的護(hù)理至關(guān)重要，諸如T細(xì)胞等免疫細(xì)胞對于抵御病毒和腫瘤是非常必要的，但其往往會因?yàn)楣δ車?yán)重失調(diào)而無法有效控制這些疾病，當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療手段往往也不能消除病毒，亦不能預(yù)防癌癥發(fā)展和挽救免疫細(xì)胞。

ATAT的抑制或能增強(qiáng)外周和肝臟內(nèi)HBV特異性的CD8+ T細(xì)胞的活性。

圖片來源：Schmidt, N.M., et al. Nat Commun 12, 2814 (2021). doi：10.1038/s41467-021-22967-7

這篇研究報(bào)告中，研究人員旨在識別出新型療法靶點(diǎn)來直接抑制病毒的功能，并增強(qiáng)宿主機(jī)體抵御病毒感染的能力。膽固醇是機(jī)體每天就能從食物中獲得的一種脂質(zhì)，其能在機(jī)體的不同細(xì)胞中發(fā)揮多種功能，HBV能感染肝臟，而肝臟則是一種富含膽固醇的的器官，同時(shí)其還以限制機(jī)體局部免疫反應(yīng)而聞名。通過在體外對來自人類肝臟疾病組織進(jìn)行研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)，ACAT抑制劑能增強(qiáng)人類抗病毒T細(xì)胞清除病毒的能力，這種反應(yīng)與當(dāng)前可用的治療方法形成了鮮明的對比。免疫增強(qiáng)效應(yīng)在HBV感染的肝臟和肝癌中所發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞中尤為顯著，其能克服對免疫細(xì)胞功能的局部限制，從而促進(jìn)T細(xì)胞靶向作用病毒和癌變細(xì)胞。

研究者指出，ACAT抑制劑能以一種異于其它抗病毒藥物的作用方式來阻斷HBV的生命周期，因此這些藥物或具有獨(dú)特的抗病毒和免疫療法效應(yīng)的特殊組合。研究者Nathalie Schmidt表示，如今我們已經(jīng)找到了一種高效的新型靶點(diǎn)，其或有望未來幫助開發(fā)治療慢性乙肝病毒感染和肝癌的新型療法。利用ACAT抑制劑來調(diào)節(jié)膽固醇代謝或許具有直接靶向作用病毒和腫瘤的獨(dú)特功能，同時(shí)還能增強(qiáng)T細(xì)胞的功能，這就能夠使得研究人員同時(shí)從多個方向來解決這一疾病。

ATAT的抑制或能增強(qiáng)外周和肝臟內(nèi)HBV特異性的CD8+ T細(xì)胞的活性。

圖片來源：Schmidt, N.M., et al. Nat Commun 12, 2814 (2021). doi：10.1038/s41467-021-22967-7

如今科學(xué)家們已經(jīng)知道調(diào)節(jié)膽固醇的藥物在人類機(jī)體中使用是安全的，而且研究者希望本文研究或能指導(dǎo)當(dāng)前將膽固醇調(diào)節(jié)和其它免疫療法相結(jié)合的臨床試驗(yàn)。

綜上，ATAT抑制劑或能提供一種代謝檢查點(diǎn)的范例，從而來抑制病毒和腫瘤進(jìn)展，但能挽救耗竭的T細(xì)胞，從而就能提供一種具有吸引力的治療性靶點(diǎn)來幫助開發(fā)HBV及其相關(guān)肝細(xì)胞癌的新型療法。總之，本文研究結(jié)果為發(fā)現(xiàn)或開發(fā)慢性病毒感染和癌癥的新型療法提供了新的可能性。

原始出處：

Schmidt, N.M., Wing, P.A.C., Diniz, M.O. et al. Targeting human Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase as a dual viral and T cell metabolic checkpoint. Nat Commun 12, 2814 (2021). doi：10.1038/s41467-021-22967-7