惡性胸膜間皮瘤是一種罕見的但侵襲性很強的癌癥。大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后通常較差。近日，2021年CSCO指南會在北京以線上線下相結(jié)合的方式召開。在《免疫檢查點抑制劑臨床應(yīng)用指南（2021）》中，新增“胸膜間皮瘤”內(nèi)容。我們特邀北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)一科副主任趙軍教授對指南更新及胸膜間皮瘤的診療現(xiàn)狀進行分析。

“在先前未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性惡性胸膜間皮瘤患者中，中位生存期不到1年，5年生存率約為10%。患者初診時多為晚期，治療困難，療效欠佳，治愈病例罕見。”趙軍教授介紹，胸膜間皮瘤是一種罕見腫瘤，它的發(fā)病率并不高，在我國，每年大約有3000新發(fā)病例。

胸膜間皮瘤主要發(fā)病人群為暴露于石棉的老年男性，他們常于暴露在石棉環(huán)境后的20～40年后發(fā)病。“石棉以及一些建筑材料含有微小顆粒，這些微小顆粒在空氣中無法被看到，可以隨著空氣吸入到人們體內(nèi)，是胸膜間皮瘤發(fā)生的一個危險因素。在有石棉礦的地區(qū)，比如澳洲，胸膜間皮瘤的發(fā)病率較高?！?/p>

因此，趙軍教授強調(diào)，在日常生活中，要盡量避免石棉的接觸，建筑材料盡量減少石棉的使用，以降低胸膜間皮瘤的發(fā)生風(fēng)險 。

胸膜間皮瘤主要長在胸膜腔，呈浸潤性生長，因此很難通過手術(shù)達到根治。胸膜間皮瘤分為三種亞型，包括上皮型、肉瘤型和混合型。其中上皮型對化療敏感度更高，肉瘤型預(yù)后較差。

胸膜間皮瘤傳統(tǒng)的治療方式主要包括手術(shù)、化療和放療。近十幾年其治療進展較為緩慢，而免疫藥物的出現(xiàn)打破了胸膜間皮瘤診療落后的現(xiàn)狀，使患者的生存得到了改善。趙軍教授介紹，雖然一直以來有多種新藥在惡性胸膜間皮瘤領(lǐng)域進行了研究和嘗試，自2003年培美曲塞聯(lián)合順鉑獲批用于胸膜間皮瘤一線治療后，十余年無新的系統(tǒng)性治療方案獲批。直到CheckMate-743研究的成功，打破了長期以來胸膜間皮瘤患者生存的困境?；贑heckMate-743研究，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于未經(jīng)治療、無法切除的惡性胸膜間皮瘤。

在《免疫檢查點抑制劑臨床應(yīng)用指南（2021）》中，基于CheckMate-743研究，雙免疫療法應(yīng)用于惡性胸膜間皮瘤的治療寫入指南。對于非上皮型胸膜間皮瘤患者，一線治療推薦納武利尤單抗+伊匹木單抗（1A類）；上皮型胸膜間皮瘤患者的一線治療推薦納武利尤單抗+伊匹木單抗（2A類）。

表1 CSCO指南治療推薦

CheckMate-743是一項開放標(biāo)簽、多中心、隨機、III期臨床研究，旨在評估與標(biāo)準(zhǔn)化療（培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑）相比，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于既往未經(jīng)治療的惡性胸膜間皮瘤（n=605）患者的治療效果。“納入患者超過600例，對于罕見腫瘤來說，是非?？捎^的數(shù)據(jù)?！壁w軍教授說道。 在該臨床研究中，303名患者接受每兩周一次納武利尤單抗（3mg/kg）及每六周一次伊匹木單抗（1mg/kg）治療，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性，或達到最長治療時間24個月。

302名患者以21天為周期接受順鉑（75mg/m²）或卡鉑（AUC 5）聯(lián)合培美曲塞（500mg/m²）治療，持續(xù)六個周期，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受毒性。研究的主要終點為所有隨機分組患者的總生存期（OS），關(guān)鍵次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和無進展生存期（PFS）。探索性終點包括安全性、藥代動力學(xué)、免疫原性和患者報告結(jié)局。“該研究終點選擇了OS，這一點非常值得敬佩和認(rèn)可。一般而言 ，選擇OS作為研究終點，難度非常大，獲得陽性結(jié)果的概率會比較小，對樣本需求量大，且增加了隨訪時間。在這種難度下，CheckMate-743獲得了陽性結(jié)果，這對臨床指導(dǎo)的意義更大。也基于此，CSCO指南進行了更新?！壁w軍教授介紹到。

CheckMate-743研究是目前首個且唯一證明一線免疫治療能夠改善惡性胸膜間皮瘤患者生存獲益的III期臨床試驗（圖1）。

圖1 CheckMate-743研究設(shè)計及終點

趙軍教授介紹，在CheckMate-743研究中，與化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于既往未經(jīng)治療的惡性胸膜間皮瘤患者，顯示出持久的生存獲益。納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療組患者的OS達到18.1個月，而化療組患者的OS為14.1個月，死亡風(fēng)險降低26%（HR 0.74，P=0.0020）。這意味著納武利尤單抗+伊匹木單抗的組合給晚期胸膜間皮瘤患者締造出新的生存高度。雙免疫組和化療組的2年生存率為41% vs 27%。亞組分析顯示，雙免疫組在大部分特征人群中都能帶來OS獲益。

組織學(xué)類型是惡性胸膜間皮瘤公認(rèn)的預(yù)后因素，而非上皮型通常預(yù)后更差。在惡性程度更高的非上皮型胸膜間皮瘤患者中，雙免疫組的中位OS較化療組延長了近10個月，為18.1 vs 8.8個月（HR 0.46）。上皮型胸膜間皮瘤患者對化療和免疫治療都有較高的敏感性，雙免聯(lián)合組OS為18.7個月，化療組OS為16.5個月（HR 0.86）。

也就是說，使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療的非上皮型和上皮型胸膜間皮瘤患者的生存期均有改善，在非上皮型患者亞組中觀察到的獲益更大。
此外，在安全性方面，雙免疫治療安全可耐受，大部分不良反應(yīng)為1-2級。與化療組相比，雙免疫組的3-4級治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）發(fā)生率無明顯差異，為化療組32% vs 雙免疫組30%。

“罕見病研究的開展是非常難的，雙免疫治療在胸膜間皮瘤的成功是一個巨大的進步，為胸膜間皮瘤的治療帶來了曙光，但未來我們還有許多有待完善和需要挑戰(zhàn)的工作，比如如何將雙免疫較好地運用到臨床實踐中，以及針對免疫耐藥的患者下一步如何進行治療選擇，免疫聯(lián)合靶向治療是否可以進一步改變胸膜間皮瘤的診療現(xiàn)狀等等?！壁w軍教授表示，胸膜間皮瘤需要更多探索，未來任重道遠。

CheckMate-743研究揭開了免疫治療在胸膜間皮瘤領(lǐng)域的“序幕”，PD-1抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合低劑量CTLA-4抑制劑伊匹木單抗的雙免疫治療方案，為胸膜間皮瘤的一線治療打開了全新格局。相信隨著CSCO指南的更新，會有越來越多胸膜間皮瘤患者從中獲益，也會給臨床醫(yī)生帶來信心。

^{*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士查閱參考}