2021年05月20日訊 /生物谷BIOON/ --Immunocore是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，開(kāi)創(chuàng)了一類新型T細(xì)胞受體（TCR）雙特異性免疫療法。近日，該公司宣布，評(píng)估IMC-I109V治療慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者（CHB）的首個(gè)人體臨床試驗(yàn)已對(duì)第一例患者進(jìn)行了給藥治療。這項(xiàng)試驗(yàn)是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究，將在非肝硬化、乙型肝炎抗原陰性、實(shí)現(xiàn)病毒抑制的HLA-A*02:01陽(yáng)性慢性HBV感染者中評(píng)估IMC-I190V的安全性、抗病毒活性和藥代動(dòng)力學(xué)。

該研究的首席調(diào)查員、中國(guó)香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院醫(yī)學(xué)部胃腸病和肝病科主任袁孟峰（Man-Fung Yuen）教授表示：“我們的目的是，通過(guò)這項(xiàng)研究，獲得進(jìn)一步的數(shù)據(jù)，評(píng)估這種雙特異性T細(xì)胞受體（TCR）的安全性和潛力，為慢性乙型肝炎患者提供功能性治愈。全世界大約三分之一的人口有過(guò)去或現(xiàn)在感染乙肝病毒（HBV）的血清學(xué)證據(jù)，2.4億人是HBV的慢性攜帶者。在慢性乙型肝炎（CHB）患者中，25%會(huì)發(fā)展為原發(fā)性肝癌或肝硬化。目前的治療方案需要終生堅(jiān)持才能有效，因此迫切需要新的和創(chuàng)新的治療方案。”

IMC-I190V是一種新型雙特異性蛋白免疫療法，目前正被開(kāi)發(fā)用于治療慢性乙型肝炎（CHB）。IMC-I190V由Immunocore全資擁有，是采用該公司抗病毒免疫動(dòng)員單克隆T細(xì)胞受體（ImmTAV）平臺(tái)開(kāi)發(fā)并進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的第一個(gè)候選藥物。

ImmTAV（針對(duì)病毒的免疫動(dòng)員單克隆TCR）分子是一種新型雙特異性分子，與ImmTAC（針對(duì)癌癥的免疫動(dòng)員單克隆TCR）分子一樣，旨在使免疫系統(tǒng)識(shí)別并消除病毒感染的細(xì)胞。

目前，基于ImmTAC技術(shù)開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新療法tebentafusp已處于3期臨床，并在一線治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)方面展現(xiàn)強(qiáng)大療效：與研究者選定的治療方案（82%為默沙東抗PD-1療法Keytruda[可瑞達(dá)]）相比，tebentafusp顯著延長(zhǎng)總生存期（21.7個(gè)月 vs 16.0個(gè)月）、將死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低49%（HR=0.51，p＜0.0001）。

IMC-I109V是一種免疫治療方法，旨在通過(guò)T細(xì)胞的重新定向，特異性地清除HBV感染的表達(dá)乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的肝細(xì)胞。IMC-I109V旨在通過(guò)招募非衰竭性T細(xì)胞（non-exhausted T cell）來(lái)消除含有共價(jià)閉合環(huán)狀DNA或整合HBV-DNA的肝細(xì)胞，從而克服T細(xì)胞功能障礙。消除這些細(xì)胞是實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”狀態(tài)的必要條件。在乙肝治療中，“功能性治愈”定義為：治療后6個(gè)月檢測(cè)不到HBVDNA以及持續(xù)的HBsAg丟失。

Immunocore的目標(biāo)是在慢性乙型肝炎（CHB）患者停止用藥后，實(shí)現(xiàn)血液循環(huán)病毒抗原和病毒復(fù)制標(biāo)志物的持續(xù)丟失，即所謂的“功能性治愈”。

乙肝功能性治愈——策略（點(diǎn)擊圖片，查看大圖）

ImmTAC（抗腫瘤免疫動(dòng)員單克隆T細(xì)胞受體）是Immunocore公司的核心技術(shù)，這是一種新型的雙特異性生物大分子，由工程化改造的T細(xì)胞受體（TCR）以及抗CD3的scFv組成，其中：改造后的TCR能以顯著提高的親和力（比抗原抗體親和力高出9倍）特異性識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原肽-人類白細(xì)胞抗原復(fù)合物（pHLA），抗CD30的scFv則能夠吸引、招募T細(xì)胞至腫瘤細(xì)胞周圍并激活T細(xì)胞發(fā)揮腫瘤殺傷作用。

ImmTAC旨在通過(guò)結(jié)合TCR系統(tǒng)和抗CD3效應(yīng)器功能來(lái)激活對(duì)癌細(xì)胞的高效特異性T細(xì)胞反應(yīng)，從而克服其他免疫腫瘤學(xué)藥物的局限性。憑借ImmTAC技術(shù)，Immunocore公司已與包括羅氏、葛蘭素史克、禮來(lái)、阿斯利康在內(nèi)的多家制藥巨頭達(dá)成了廣泛的免疫腫瘤學(xué)合作。

tebentafusp（IMCgp100）是臨床推進(jìn)最快的一種ImmTAC，旨在特異性靶向黑色素瘤相關(guān)抗原gp100并使T細(xì)胞直接針對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)效和特異性反應(yīng)。目前，tebentafusp治療葡萄膜黑色素瘤（UM）已處于3期臨床。

ImmTAC

今年4月，tebentafusp一線治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）3期IMCgp100-202臨床試驗(yàn)（NCT03070392）的陽(yáng)性結(jié)果公布。該研究在既往未接受治療的（初治）mUM患者中開(kāi)展，共378例患者按2:1的比例隨機(jī)分配至tebentafusp（研究組）或研究者選定的治療選擇（對(duì)照組）。該研究中，研究者選定的治療方案包括：達(dá)卡巴嗪，抗CTLA-4療法Yervoy（ipilimumab，易普利姆瑪)，抗PD-1療法Keytruda（可瑞達(dá)）。研究主要終點(diǎn)是總生存期（OS）。

結(jié)果顯示，在意向性治療（ITT）人群中，中位隨訪14.1個(gè)月，與研究者選定方案（82%患者接受Keytruda，12%患者接受Yervoy，6%患者接受達(dá)卡巴嗪）相比，tebentafusp顯著延長(zhǎng)總生存期（21.7個(gè)月 vs 16.0個(gè)月）、將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了49%（HR=0.51；95%CI:0.36-0.71；p＜0.0001）。tebentafusp治療組1年生存率為73.2%，而研究者選定方案組為58.5%。

這些療效數(shù)據(jù)證實(shí)了在既往接受過(guò)治療（經(jīng)治）的mUM患者中開(kāi)展的2期IMCgp100-102研究中觀察到的有希望的OS數(shù)據(jù)。此外，與研究者選定方案組相比，tebentafusp治療組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（PFS）顯著降低了27%（中位PFS：3.3個(gè)月 vs 2.9個(gè)月；HR=0.73；p=0.0139）。該研究中，與治療相關(guān)的不良事件是可控的，并與提議的作用機(jī)制一致。

值得一提的是，這是針對(duì)任何TCR療法獲得陽(yáng)性結(jié)果的首個(gè)3期臨床試驗(yàn)，也是任何雙特異性療法在實(shí)體瘤中的首個(gè)陽(yáng)性3期臨床試驗(yàn)。mUM患者預(yù)后很差，幾十年來(lái)情況沒(méi)有明顯改變。

基于IMCgp100-202研究的強(qiáng)勁療效結(jié)果，Immunocore公司將與美國(guó)FDA合作，在2021年第三季度完成tebentafusp生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的提交。如果獲得批準(zhǔn)，tebentafusp將成為40年來(lái)治療mUM方面第一個(gè)顯著改善總生存期（OS）的新療法。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Immunocore announces dosing of first patient with ImmTAV? bispecific molecule for chronic Hepatitis B