據(jù)百時(shí)美施貴寶2020年業(yè)績(jī)顯示，O藥全年銷售額為69.92億美元，雖然仍穩(wěn)坐PD-1老二寶座，但O藥卻出現(xiàn)了首次業(yè)績(jī)下滑（同比下降3.0%）現(xiàn)象。相比之下，O藥的老對(duì)手K藥賣出了兩個(gè)O藥，K藥2020年全年銷售額達(dá)143億美元，同比增長(zhǎng)30%。K藥一騎絕塵的風(fēng)姿短時(shí)間內(nèi)還將繼續(xù)保持，據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，在未來6年的時(shí)間里，K藥都將繼續(xù)領(lǐng)跑PD-1賽道。而在追趕K藥無愈發(fā)無望之下，百時(shí)美施貴寶正在暗暗發(fā)力TIGHT、LAG3、TIM-3等新興疫檢查點(diǎn)。

BMS-986207為BMS公司自主開發(fā)的靶向TIGIT的抗體藥物，目前正在實(shí)體瘤患者中以單藥或與Opdivo聯(lián)用試驗(yàn)中被評(píng)估其安全性和有效性。

TIGIT是新興免疫檢查點(diǎn)中三金花之一，該賽道的iTeos公司首席執(zhí)行官M(fèi)ichel Detheux曾表示：”TIGIT抗體可能成為繼在PD-1/PD-L1之后的首個(gè)通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的新一代免疫療法“。

TIGIT主要在T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面表達(dá)，腫瘤細(xì)胞表面的CD155是TIGIT的高親和力配體，TIGIT可通過與CD155結(jié)合從而抑制免疫激活。另外，多項(xiàng)臨床前試驗(yàn)結(jié)果表明抗TIGIT抗體和抗PD-1/PD-L1抗體可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。

BMS并沒有滿足于僅擁有BMS-986207這一款TIGIT候選產(chǎn)品，這周一，百時(shí)美施貴寶花了總價(jià)值15.6億美元從Agenus再引進(jìn)了一款TIGIT雙抗AGEN1777，重點(diǎn)布局TIGIT領(lǐng)域。

Relatlimab是由BMS開發(fā)的一種抗LAG-3的全人源IgG4單克隆抗體，主要與抗PD-1Opdivo（nivolumab）聯(lián)用，目前已經(jīng)進(jìn)展到臨床Ⅲ期。

LAG-3是繼CTLA-4、PD-1/L1后第三個(gè)被應(yīng)用于臨床的免疫檢查點(diǎn)，其在T細(xì)胞活化，增殖和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。在T細(xì)胞耗竭的免疫微環(huán)境中，經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)LAG-3與PD-1共表達(dá)，對(duì)PD-1抗體耐藥的腫瘤侵潤(rùn)T細(xì)胞表達(dá)LAG-3顯著地高于不耐藥的腫瘤侵潤(rùn)T細(xì)胞。

布局該靶點(diǎn)的企業(yè)不少，全球共有將近30余款LAG-3單抗產(chǎn)品在研，約有16種LAG-3抑制劑進(jìn)入臨床。

在這個(gè)靶點(diǎn)的臨床進(jìn)度上，BMS最為領(lǐng)先，此前（2021年3月25日），BMS宣布Relatlimab聯(lián)合Opdivo治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的Ⅲ期臨床已經(jīng)達(dá)到PFS主要終點(diǎn),這是全球首個(gè)三期臨床成功的LAG-3單抗。目前，Relatlimab還在胃癌、肝癌等癌種中進(jìn)行臨床研究。

TIM-3同樣也是免疫檢查點(diǎn)的熱門選手之一，與CTLA-4/PD-1相同，TIM-3也是一種免疫檢查點(diǎn)。TIM-3在T細(xì)胞、Treg細(xì)胞以及其他先天免疫細(xì)胞表面均有表達(dá)，其能夠引起癌癥與慢性病毒感染過程中T細(xì)胞的衰竭。

Picture Credit：Nature Reviews Immunology