北大科學(xué)家發(fā)Cell頂刊：通過剪接體抑制劑可使小鼠產(chǎn)生全能干細(xì)胞

中國健康管理 2021-05-24

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干細(xì)胞研究一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿，與再生醫(yī)學(xué)、輔助生殖、癌癥、代謝紊亂和衰老都有著廣泛的聯(lián)系。全能細(xì)胞具有最高的發(fā)育潛能，通常指的是哺乳動(dòng)物體內(nèi)的受精卵、2-和4-細(xì)胞卵裂球。但迄今為止，在分子水平和細(xì)胞功能上類似于體內(nèi)全能卵裂球的全能干細(xì)胞的體外捕獲和維持尚無法實(shí)現(xiàn)。

剪接體是具有五個(gè)核心亞單位和幾個(gè)輔因子的大分子核糖核蛋白(RNP)復(fù)合物，并且是信使RNA (mRNA)剪接和成熟的動(dòng)態(tài)分子機(jī)器。最近的研究表明，剪接體也可以直接控制轉(zhuǎn)錄的起始、延伸和終止，突出了它們與剪接無關(guān)的功能。但剪接體在干細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變和早期胚胎發(fā)育中可能的生理相關(guān)性尚不清楚。

近日，北京大學(xué)的研究人員在《Cell》雜志上在線發(fā)表了題為“Mouse totipotent stem cells captured and maintained throughspliceosomal repression”的文章，發(fā)現(xiàn)剪接體抑制能夠產(chǎn)生小鼠全能干細(xì)胞。

DOI:10.1016/j.cell.2021.04.020

首先，研究團(tuán)隊(duì)通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了剪接體是胚胎干細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵調(diào)控者，抑制剪接體可以通過廣泛激活全能基因和沉默多能基因?qū)⒍嗄芨杉?xì)胞重新編程為全能狀態(tài)。

這種剪接體抑制劑為普拉地諾內(nèi)酯B (PlaB)，是一種大環(huán)內(nèi)酯的天然抗腫瘤類似物，可特異性結(jié)合SF3B復(fù)合物，抑制剪接體及其功能。使用PlaB后，培養(yǎng)基中小鼠多能干細(xì)胞（PSCs）重新編程為全能性狀態(tài)，而且能夠在體外多次傳代中保持具有高染色體穩(wěn)定性和細(xì)胞活力的全能性細(xì)胞。這些全能細(xì)胞在體內(nèi)具有接近2-和4-細(xì)胞卵裂球的獨(dú)特轉(zhuǎn)錄組，研究人員將這些細(xì)胞命名為全能卵裂球樣細(xì)胞(TBLCs)。

PlaB能夠在體外建立和維持TBLCs

隨后，研究人員測(cè)試了這些TBLCs的分子水平和生物學(xué)功能。

在分子水平，TBLCs也具有類似于2-和4-細(xì)胞卵裂球的表觀基因組。而且多能性/全能性細(xì)胞轉(zhuǎn)化可以通過單一剪接抑制劑PlaB來操縱。在功能上，在嵌合胚胎中TBLCs可以分化為內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM）和滋養(yǎng)外胚層（TE），且在嵌合E6.5-E7.5胚胎中產(chǎn)生了外胚層（EPI）、胚外外胚層（ExE）和胎盤外錐體（EPC）組織。

此外，TBLCs能夠分化成多種胚胎和胚胎外細(xì)胞系。這都表明分析TBLCs強(qiáng)大的雙向胚胎和胚胎外發(fā)育潛能，與體內(nèi)全能卵裂球的分化能力相當(dāng)。

TBLC具有雙向的胚胎和胚外發(fā)育潛能

最后，研究人員探究了剪接體抑制劑對(duì)多能性和全能性基因的直接影響。實(shí)驗(yàn)證實(shí)：兩個(gè)多能基因的拼接被PlaB處理顯著阻斷，但這兩個(gè)全能基因仍然可以有效拼接。這說明在小鼠胚胎干細(xì)胞中，動(dòng)態(tài)剪接體阻遏可直接影響基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致廣泛的剪接抑制，這導(dǎo)致多能基因的轉(zhuǎn)錄阻遏，但對(duì)全能基因的剪接幾乎沒有影響。

實(shí)驗(yàn)機(jī)制圖

總之，研究人員探索了小鼠胚胎干細(xì)胞中的剪接體抑制驅(qū)動(dòng)了多能性到全能性的狀態(tài)轉(zhuǎn)變。使用剪接抑制劑PlaB，可以在體外穩(wěn)定培養(yǎng)在分子水平上與2細(xì)胞和4細(xì)胞卵裂球相當(dāng)?shù)娜芘咛ジ杉?xì)胞，稱之為全能卵裂球樣細(xì)胞(TBLCs)。TBLCs具有產(chǎn)生多種胚胎和胚胎外細(xì)胞譜系的強(qiáng)大雙向發(fā)育能力。機(jī)制方面，剪接體抑制劑可導(dǎo)致多能基因的廣泛剪接抑制，而包含很少短內(nèi)含子的全能基因是有效的分裂和轉(zhuǎn)錄激活的。

End

參考資料：

[1]https://www./cell/fulltext/S0092-8674(21)00500-6

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