癌癥小突變, 靶向大希望: 眾多靶向藥物圍剿肺癌突變, 首個藥物獲批上市！

板橋胡同37號 2021-05-26

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EGFR突變，是東亞地區(qū)肺癌患者最常見的致癌突變，陽性率在50%左右。EGFR突變最常見的形式是19號外顯子缺失突變和20號外顯子點突變L858R，這兩個突變類型大約占了其中80%的份額。其他還有一些少見突變，比如S768I，G719X，L861X等——此外，還有一個非常另類的少見突變，20號外顯子插入突變。

為什么說20號外顯子插入突變，是EGFR突變中另類的突變呢？最重要的原因，是該突變對目前已經(jīng)上市的第一代（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔⒌诙ò⒎ㄌ婺?、達克替尼）、第三代（奧希替尼、阿美替尼）EGFR靶向藥，幾乎都是無效的。

但是20號外顯子插入突變的病人大約占了EGFR突變的10%左右，每年光中國就會新增數(shù)萬患者——每年兩三萬、三四萬EGFR 20號外顯子突變的肺癌患者，都在著急等待靠譜的靶向藥上市。

有需求，就會有研發(fā)，事實上，這十幾年來，全球各大藥企都在研發(fā)針對20號外顯子的靶向藥，咚咚此前也做過報道：

小靶點，大希望：十大冉冉升起的新型靶向藥
肺癌患者再添強力靶向藥-波齊替尼，腫瘤控制率100%

2021年5月21日，全球第一款特異性針對EGFR 20號外顯子插入突變的靶向藥Amivantamab，在美國正式上市。這是一個靶向EGFR和MET的雙特異性抗體。

這項批文是基于一個2期臨床試驗的數(shù)據(jù)：81名晚期EGFR 20號外顯子插入突變的肺癌患者，在標準的化療治療失敗后，入組臨床試驗，接受Amivantamab治療，結(jié)果顯示：

40%的患者腫瘤明顯縮小，起效的患者療效維持的中位時間是11.1個月，其中63%的患者療效可以維持半年以上。這部分患者的中位總生存時間為22.8個月。

而歷史數(shù)據(jù)，單純接受化療，中位總生存時間只有13.1個月。

主要的副作用是：皮疹、甲溝炎、惡心、乏力、下肢和顏面水腫、便秘等；當然這些不良反應(yīng)絕大多數(shù)都是輕微容易處理的，值得警惕和重視的不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺炎，發(fā)生率不高，但是潛在致命。

除了用于治療EGFR 20外顯子插入突變的晚期肺癌，Amivantamab聯(lián)合lazertinib，還可以用于三代靶向藥奧希替尼治療耐藥的患者。

45名奧希替尼治療耐藥，尚未接受化療的患者，接受Amivantamab聯(lián)合lazertinib治療，結(jié)果顯示：36%的患者腫瘤明顯縮小，其中包括1名患者腫瘤完全消失；那些分子標準物陽性的患者，中位無疾病進展生存時間為6.7個月。

上述聯(lián)合治療，除了用于治療奧希替尼耐藥的病人，目前還野心勃勃地希望挑戰(zhàn)奧希替尼的一線治療地位，目前直接頭對頭對比“Amivantamab聯(lián)合lazertinib”和奧希替尼一線治療晚期EGFR突變的肺癌的國際多中心3期臨床試驗，正在世界各地如火如荼地招募受試者，符合條件的受試者入組后，所有治療是免費的。

兩款重磅治療方案，頭對頭比較，神仙打架，機會非常難得，目前國內(nèi)諸多頂尖三甲腫瘤醫(yī)院都還有少量寶貴的名額。

除了Amivantamab，事實上還有眾多其他特異性靶向藥正在研發(fā)。這一次在美國臨床腫瘤學(xué)大會上更新數(shù)據(jù)的靶向藥就有：

TAS6417：37名患者入組接受治療，25名療效可評價的患者，客觀有效率為40%，56%的患者疾病穩(wěn)定；
波齊替尼：284名患者接受治療，其中36名患者合并可測量的腦轉(zhuǎn)移，腦部的客觀有效率為22.2%，疾病控制率為88.9%；
阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗：18名患者入組，47%的患者客觀有效，59%的患者療效控制超過18周；
DZD9008：59名患者入組，有效率為48.4%，疾病控制率90.3%；
TAK-788：114名晚期EGFR 20外顯子插入突變的肺癌患者，接受TAK-788治療，客觀有效率為28%（包括1名患者腫瘤完全緩解），疾病控制率78%，療效維持的中位時間為17.5個月。

近年來，隨著生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的不斷升級，一些高頻的“大突變”已經(jīng)擁有眾多上市的靶向藥，而一些低頻的“小突變”甚至是一些“罕見突變”，越來越受到重視。

EGFR 20外顯子插入突變，就已經(jīng)有十幾個新藥進入臨床試驗，摩肩擦踵，爭先恐后，想要進一步提高療效、降低副作用。這樣一派欣欣向榮的景象，最終的受益者是患者。至少，這不第一個特異性的靶向藥，已經(jīng)正式上市了，徹底告別了該突變沒有可用靶向藥的舊時代。

參考文獻：

[1]. http://www.sogou.com/link?url=hedJjaC291NmOhtZOiXnEEB3fRDTSRg139eA_XO9ROQBkdZ6uyff1qMGxREWc1X5zCBYnpru03VITDsQWBEVXymfzNowFVY4rnns_61NQAsN5KIOGCJSqVnQsCB3vpKfFPPSCnbiG55saMwJXVHZOqTTmHhZqfLIreaVHN88tHY.&query=exon+20+EGFR+FDA+approve

[2]. 2021ASCO#9006#、#9014#